问诊分析：巨大肺癌伴ALK突变，靶向治疗后效果不理想，接下来的路该怎么走？

前言：检查发现肺部占位如果比较大，且确诊是肺癌，需要关注的最重要的事情是：1、远处有没有转移；2、局部还能不能切除；3、要不要新辅助治疗以缩小肿瘤或降期从而获得手术机会或减少手术创伤；4、不能手术则是放化疗与靶向治疗等保守治疗，但预后与能被手术切除的来比，总是更不理想。今天分享的这个病例是在某县级医院查出，再到省级医院，又请北京教授制定诊疗方案与评估手术与否。我们来看看这位患者的情况，我们应该如何来决策。

病史信息及诊疗经过：

1、2024年3月-4月咳嗽一直不见好转，于4月16日到某县医院检查显示右肺占位。4月17日转往某省肿瘤医院，气管镜检查提示腺癌，胸部增强CT显示右肺下叶有相互融合的不规则肿块，最大截面约4.8×6.8×3.3cm。

2、5月3日-6日接受了培美曲塞+顺铂化疗，5月6日请北京某医院请A教授阅读胸部CT，考虑中心型占位于血管关系紧密，手术风险高。

3、基因检测显示ALK突变，但于5月13日北京某医院免疫组化显示ALK阴性，之后A教授建议做FISH检测。5月20日北京某医院做FISH检查显示ALK基因有重排（100个肿瘤细胞中有60%有重排）。遂于5月28日开始服用阿来替尼。

4、6月5日北京某医院做PET/CT显示右肺下叶背段肿块大小约6.9×5.5×2.4cm。6月13日北京肿瘤医院做了第一次胸部增强CT检查。7月25日北京某医院做了第二次胸部增强CT检查，报告显示治疗效果不太明显，IM30（49x38mm）但是纵隔淋巴结略有缩小（16×7mm缩小为11×6mm），A教授阅读CT后看到右肺下叶瘤体也略有缩小，建议继续口服靶向药，同时完善心肺功能检查，评估手术指征。9月27日  北京某医院做了第三次胸部增强CT检查，报告显示整体范围同前，IM38（49x38mm）。

5、10月 8日气管镜检查，报告显示右肺下叶基底段瘢痕符合治疗后改变。10月21日向A教授问诊，阅读各项手术指正评估表格后，建议手术。

想咨询的问题：

1）像我们这种情况如果不做手术，后续大概会如何发展？

2）最佳手术时机是什么时候？等吃靶向药不起作用了可以吗？

3）如果做手术，手术前需要再做一次PETCT吗？

4）服用靶向药4个月效果不明显，与基因检测报告有关吗？需要重新做基因检测不？

5）做手术会不会进一步导致扩散？

关键影像展示与分析：

先看2024年4月刚查出来时的影像：

右下叶巨大占位性病变，表面不平分叶，肺门区域有肿大淋巴结与肿瘤以及不张的肺分不清，蓝色箭头示邻近胸膜受侵犯影响可能性大。

肺窗见病灶较大，整体轮廓较清，应该合并存在阻塞性肺炎或不张。

再看2024年6月的影像：

病灶巨大，灶内支气管有通气，显得较僵硬，与胸壁间在此层有缝隙；黄色箭头示中叶支气管开口。

上图蓝色箭头示肺门部位的淋巴结，可见到但不似明显肿大；黄色箭头示中叶支气管；桔色箭头示肺血管，红色箭头区域示肿瘤。

中叶支气管开口处是正常的，下叶开口距离肿瘤仍有一定距离，但肺门血管与支气管间隙内淋巴结是有的。

上图是肺窗的样子。

经过化疗一周期以及后续改为阿来替尼口服一个月后于2024年7月底复查的影像：

病灶有缩小，上图黄色箭头示中叶支气管；紫色示下叶支气管开口；砖色示下肺静脉。

继续口服阿来替尼到2024年9月复查：

原来肿瘤较大层面的地方，现在明显有好转，黄色箭头示中叶开口；紫色示下叶支气管开口；桔色示肺血管；红色示病灶区域。

肺门区仍有淋巴结，但膨胀性不强，较前无明显增大，也说不上好转缩小。肿瘤与胸壁间似乎并没有明显侵犯。

下叶支气管开口感觉未受累，围着支气管周围的是小的淋巴结，肿瘤表现不平分叶，有膨胀性。

肺窗较大层面的样子。

右侧第4组淋巴结有但并无显著增大，左侧弓下也有淋巴结，不大。

肺门区淋巴结可见，膨胀性不强，对比无明显增大或好转。

隆突下也是较小的淋巴结。

再来看2024年6月份北京该医院的PET报告：

水平裂与肺门纵隔淋巴结是不是转移？

叶裂处疑似结节，但不太像，有点偏长条点。

叶裂处小的实性结节，是转移吗？

经过化疗一次以及三个月的靶向治疗，原发灶有好转，此结节几乎没有变化。加上肺门纵隔淋巴结也没有明显变化的，这感觉用转移解释不大通呀。

病灶对比情况：

几乎相同平面的对比1。

几乎相同平面的对比2。

选取不同时间段最大平面的对比情况。

我的意见：

我想我们要这样来考虑问题：1、肺癌如果没有远处转移且局部没有侵犯重要结构，纵隔淋巴结没有转移并融合成团，能够手术切除的，手术是首选，而且是能“有可能”治愈或取得长久较好疗效的唯一办法；2、新辅助的化疗或靶向治疗或放疗等都是为了使肿瘤缩小或降期，为手术的创伤更小或切除范围能小一点创造条件，而不是效果等同于手术；3、不能手术或身体情况不能耐受手术的，其他的治疗包括放化疗、靶向治疗以及免疫治疗、抗血管生成治疗都是退而求其次的不得已的办法；4、你的情况肿瘤较大，但PET没有查出确切远处转移，局部来看右下叶切除，或者最多中下叶切除仍是能够肉眼切除干净的可能性很大的。纵隔与肺门的淋巴结PET说考虑转移的，从CT上看并不确切，而且也没有相互融合成团，即使确实是转移，仍能手术清扫的概率是大的。背段近叶间裂或水平裂附近的小实性结节PET疑似转移的，在治疗前后并无明显变化，在原发灶有所缩小好转的情况下，而转移灶没有明显变化显然不太能够解释，而不是转移是炎性或增殖灶则能够更好解释得通；5、穿刺活检或气管镜活检的病理不能反映肿瘤全貌，临床上混合型比如腺鳞癌，或者不同类型同时存在是常见的。所以阿来替尼的治疗虽有一定效果但比预期不理想，是可能存在其他病理类型，从而无法进一步改善情况；6、如果不手术，后续治疗手段有限，基本上是放疗化疗以及抗血管生成治疗，或者免疫治疗，但争取手术则一是可能切净肿瘤，至少肉眼可见的切除干净，二是取得更多肿瘤组织，重新送免疫组化、基因检测以及PD1检测等，会对后续的辅助治疗提供更好的指导作用；7、可以考虑先胸腔镜进去探查，真若无法切除或存在胸膜转移，则取活检放弃手术，若确实未见明显胸膜转移，而且肺门部仍游离，能够切除，则最坏的打算是中转开胸中下叶切除。这是值得尝试与努力争取的；8、PET再做个人觉得意义有限，因为原发灶经过治疗是有所好转缩小的，之前没有远处转移，现在原发灶有一定效果情况下出现他处转移的概率并不高，但费用不低。当然做一下也没多少其他坏处；9、手术如果要担心促进肿瘤进展，难道保守治疗就能治好？显然效果更不如意。而若确实存在临床无法查出来的微转移，在手术后较快出现远处转移，那应该是术前已经存在微转移，手术本身导致转移的说法缺乏依据与证据。意见供参考！

感悟：

现在检查发现的肺癌越来越多是早期或早早期的，但若是有明显呼吸道症状才去检查，从而发现的，仍有较大比例发现就已经比较偏晚。这类患者就要按传统肺癌的观念去思考。手术仍是首选治疗措施，对于部分局部偏晚的，或肿瘤较大的，新辅助治疗以缩小肿瘤或达到降低分期的目的再后续评估后手术也是目前常用的策略。尤其免疫加化疗对于肺鳞癌在许多病例中显示出非常好的病理缓解率。也有临床研究在进行的针对新辅助靶向治疗的。更多新的治疗方法与手段的综合运用提高了局部晚期或晚期肺癌的治疗效果。但对于初始仍能手术切除的，是否必先用新辅助能更好，个人仍觉得难以下结论，但有几点感想：1、术前穿刺或气管镜的标本不足以反映肿瘤的全貌，病理类型或基因检测可能会存在不完整或不准确的情况，从而影响新辅助治疗的预期效果；2、我自己曾碰到过予以新辅助化疗的病例，肿瘤整体有缩小，但它向心脏侧却有发展，导致下肺静脉基本闭锁（治疗前仍有一定的空间能离断肺静脉），手术时不得不切除部分左心房，从而导致术后无法纠正的低心排；3、新辅助治疗后是否能缩小手术范围，也就是说全肺切除变袖切，或联合肺叶切除变单一肺叶切除，这在业内仍有争议，但大部分医生认为切除范围仍要按术前影像等检查的结果来定。所以对于初查出来时仍能手术切除的，即使创伤较大，或切除范围较广，也或许并不全部适合先行新辅助治疗，这需要医生与患方的充分沟通与知情同意。