Gastroenterology：上海交通大学唐茹琦/马雄等合作发现减轻原发性胆管炎的潜在新策略

肠道生态失调和髓源性抑制细胞(MDSCs)与原发性胆管炎(PBC)的发病机制有关。然而，肠道微生物群或它们的代谢物是否可以调节MDSCs的稳态来纠正PBC中的免疫失调尚不清楚。

2024年5月27日，上海交通大学唐茹琦、马雄及You Zhengrui共同通讯在Gastroenterology在线发表题为“Gut microbiota-derived butyrate induces epigenetic and metabolic reprogramming in myeloid-derived suppressor cells to alleviate primary biliary cholangitis”的研究论文，该研究表明肠道微生物来源的丁酸盐诱导髓源性抑制细胞的表观遗传和代谢重编程，以减轻原发性胆管炎。与对熊去氧胆酸(UDCA)有充分反应的患者相比，不完全反应的患者发现丁酸盐水平下降和MDSCs功能缺陷。丁酸盐以依赖PPARD驱动的脂肪酸β-氧化(FAO)的方式诱导MDSCs的扩张和抑制活性。

药物抑制或基因敲低FAO限速基因CPT1A消除了丁酸盐的作用。此外，丁酸盐抑制HDAC3功能，导致MDSCs中PPARD和FAO基因启动子区域的H3K27ac修饰增强。在治疗上，丁酸通过MDSCs减轻了小鼠免疫介导的胆管炎，并且丁酸过继性转移处理的MDSCs也显示出保护作用。重要的是，在UDCA无应答者的MDSCs中检测到FAO基因表达减少和线粒体生理受损，丁酸盐恢复了它们受损的抑制功能。该研究确定了丁酸盐通过调控表观遗传和代谢串扰在调节MDSCs稳态中的关键作用，提出了一种新的治疗PBC的治疗策略。

原发性胆道胆管炎(PBC)是最常见的自身免疫性肝病，其特征是免疫介导的胆道上皮细胞破坏，导致进行性胆汁淤积，纤维化，最终肝硬化。目前已获批的治疗主要集中在以胆汁酸为基础的疗法改善胆汁淤积。然而，20% - 40%的患者对熊去氧胆酸(UDCA)的生化反应不足，死亡或肝移植的风险大大增加。免疫失调是PBC发病机制的一个标志，其中自身反应效应T细胞和调节性T (Treg)细胞之间的不平衡导致复发性组织炎症和损伤。因此，抑制炎症反应的干预措施可能提供一个有希望的治疗机会。

髓源性抑制细胞(myeloid -derived suppressor cells, MDSCs)是一种异质的未成熟髓系细胞群，在多种病理条件下已成为免疫应答的重要调节因子。MDSCs有两个主要亚群：多形核MDSCs (PMN-MDSCs)和单核MDSCs (M-MDSCs)。尽管与经典的中性粒细胞和单核细胞具有相似的表型和形态特征，但MDSCs通过上调诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)、活性氧(ROS)、精氨酸酶1 (ARG1)和前列腺素E2 (PGE2)等介质，显示出强大的免疫抑制能力，可以抑制T细胞、B细胞和自然杀伤细胞(NK)的增殖。不同的代谢程序协调MDSCs的抑制功能。特别是，MDSCs 表现出增加的脂质摄取，并将脂肪酸氧化(FAO)作为能量的主要来源，而FAO的抑制降低了这些细胞的抑制活性。现在很明显，MDSCs通过抑制破坏性的细胞免疫在各种自身免疫性疾病中发挥保护作用。之前的研究表明，PBC中MDSCs的积累与疾病严重程度呈负相关。因此，功能性MDSCs的有效扩增可能是抑制病理性免疫反应的一种有吸引力的策略。

机理模式图（图源自Gastroenterology ）

SCFAs来源于膳食纤维的细菌发酵，影响宿主的代谢过程和免疫系统。除了作为结肠肠细胞的主要能量来源的重要作用外，SCFAs还是一类免疫调节分子，可以调节不同类型的免疫细胞，包括T细胞、调节性B (Breg)细胞、中性粒细胞和巨噬细胞。此外，SCFAs促进抗炎症反应的能力已被证明可以减轻风湿性关节炎和1型糖尿病小鼠模型的自身免疫。然而，关于SCFAs是否调节MDSCs的发育以及它们如何调节PBC中的自身免疫反应，仍知之甚少。

该研究揭示了微生物来源的丁酸盐在PBC期间对MDSCs的调节中的重要作用。研究证明，在接受治疗和未接受治疗的PBC患者中，增加的丁酸水平与更好的治疗反应和功能性MDSCs的积累相关。研究结果表明，丁酸盐通过诱导MDSCs的代谢和表观遗传重编程来发挥其免疫调节功能。丁酸盐减轻了UDCA无反应MDSCs的功能损伤，丁酸盐处理的MDSCs减轻了小鼠免疫介导的胆管炎。这项研究揭示了PBC治疗中微生物衍生代谢物对免疫稳态的调节作用。

原文链接：

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(24)04936-9/abstract