liddle综合征：症状体征、病因、流行病学、诊断及治疗

Liddle综合征又称假性醛固酮增多症，是1963年Liddle等首先报告，故称为Liddle综合征。本病的特征是：严重的高血压、低钾血症、代谢性碱中毒、低肾素血症。临床症状与醛固酮增多症相似，但是醛固酮分泌率很低，对螺内酯治疗无反应，对氨苯蝶啶或限盐治疗有效。本病呈常染色体显性遗传，本病的病变部位在集合管，对钠重吸收增加，排钾泌氢增多，属全身性遗传性钠转运异常性疾病。

Liddle 综合征是一种罕见的遗传性疾病，由肾功能异常导致高血压（高血压）引起。这种疾病是由编码上皮钠通道 (ENaC) 的 3 个基因（SCNN1A、SCNN1B 和 SCNN1G）之一的致病变异（突变）引起的。

虽然 ENaC 存在于全身器官如肺和肾脏中，但肾脏中的 ENaC 活性是临床表现的特征。导致 Liddle 综合征的 3 个基因之一的突变导致 ENaC 活性高于正​​常水平。肾脏远端肾单位中过度活跃的 ENaC 会导致过度的钠重吸收和相关的电解质失衡。过量的钠潴留影响血压控制，导致对大多数抗高血压药物有抵抗力的高血压。肾脏中的钾分泌受到影响，大多数但不是所有患者都存在低浓度的血清血钾（低钾血症）。

血浆肾素活性和血清醛固酮水平低。高血压的严重程度，这是目前的发现，从轻度到重度不等，即使在同一家庭的患者中也是如此。症状和严重程度可能因年龄、性别和生活事件（如怀孕）而异。阿米洛利是一种保钾利尿剂，可抑制 ENaC，是治疗的中流砥柱。额外的治疗包括低盐饮食和额外的抗高血压药物，视需要而定。

一、一般概述

Liddle 综合征是高血压的单基因原因，这意味着仅一个基因（SCNN1A、SCNN1B 或 SCNN1G）的突变就足以引起高血压。其他导致高血压的单基因突变（包括家族性高钾血症、糖皮质激素治疗性醛固酮增多症、明显盐皮质激素过量和激活盐皮质激素受体突变）也通过增加肾脏对钠的重吸收而引起高血压。单基因高血压是显着的，因为大多数高血压病例没有单一的、可识别的原因，被称为“原发性”或“原发性”高血压。虽然单基因高血压疾病很少见，但它们对理解高血压的科学影响是巨大的。他们已经确定了肾脏在高血压病理生理学中的作用以及膳食盐在高血压管理中的重要性。

Liddle 综合征有时与影响肾小管的其他疾病过程（称为“肾小管病”）合并，包括肾小管酸中毒（近端、远端和高钾血症）和肾源性尿崩症的亚型。它有时也与其他“通道病”或由离子通道功能障碍或离子通道调节引起的疾病一起讨论（Kim 2014）。离子通道是促进无机离子（如 Ca2+、K+、Mg2+ 或 Na+）跨细胞膜运动的蛋白质。 Liddle 综合征有时也被归类为假性醛固酮增多症的一种形式，或在没有醛固酮升高的情况下出现与醛固酮增多症相似症状（如血压升高、低钾血症、代谢性酸中毒和血浆肾素活性低水平）的病症。其他类型的假性醛固酮增多症可由 11-β-羟基类固醇脱氢酶 2 型基因突变引起，该基因负责降低肾单位对醛固酮敏感的主细胞中的皮质醇水平、先天性 11-脱氧皮质酮过度生产、肿瘤或天然甘草消耗。

将 Liddle 综合征鉴定为 ENaC 的常染色体显性遗传、单基因肾小管病是由 Grant Liddle 博士的工作、“GS”第一个报告患者的努力以及 Drs 的开创性工作推动的。 David Warnock、Richard Lifton、Bernard Rossier、Richard Shimkets 和 Mauricio Botero-Velez。 Warnock 博士称患者 GS 为“火花塞”，他绘制了第一个 Liddle 综合征谱系图。

1960 年，Liddle 博士检查了一名 16 岁的女性 (GS)，她被转诊给他，诊断为醛固酮增多症，她的血液和唾液中产生的醛固酮和高钠含量微不足道。 1963年，利德尔写下了她的治疗结果，以及他对她弟弟的治疗。 Liddle 总结说，这对兄弟姐妹“具有保存钠和排泄钾的不同寻常的趋势，即使在几乎没有盐皮质激素的情况下（Liddle 和 GW 1963）。他给予氨苯蝶啶（一种 ENaC 抑制剂）并设计了一种低钠饮食。在他的文章中，Liddle 博士还对 23 位家庭成员进行了调查，指出他们的母亲和外祖母都在 40 多岁时死于高血压血管疾病，但在父亲的家庭中没有发现此类问题。 Liddle 假设这种假性醛固酮增多症是一种家族性肾脏疾病。

1989年，43岁的GS考入阿拉巴马大学伯明翰分校（UAB）医学中心接受尸体肾移植。最令人着迷的是，移植的肾脏使她处理钠的能力“正常化”，“治愈”了她的症状。当 Liddle 博士向 UAB 研究人员表明自己是他 1963 年文章中描述的患者时，她重新点燃了对 Liddle 工作的兴趣。

GS 促进了她的生活到 43 岁，结果证实了家族性疾病的假设。这些样本被提供给耶鲁大学利夫顿实验室的霍华德休斯医学研究所进行基因分析。该分析与其他四个受试者标本相结合，确定了症状与肾脏 ENaC 亚基的联系，这是导致 Liddle 综合征的三个基因。 GS 的遗传鉴定，这是 Liddle 博士的家族性肾病假说的成果。

二、症状与体征

Liddle 综合征患者没有明显的明显症状，可以将其与其他疾病区分开来。除了血压读数升高外，在患者的体格检查中缺乏一组易于观察的特征，这给诊断带来了困难。

在具有 Liddle 综合征突变的患者中，最明显的特征是高血压的高风险。据估计，约 92% 的 Liddle 综合征致病患者都有高血压（Tetti 等人，2018 年）。许多 Liddle 综合征患者在异常早的时候就出现高血压，通常是在青少年时期（Cui et al. 2017）。儿童和青少年的顽固性高血压可能会提醒临床医生考虑检查 Liddle 综合征。 Liddle 综合征患者的高血压程度不同，高血压的下游影响也不同，例如高血压对其他器官的损害。

典型的临床表现包括低钾血症（血液中钾含量低）、高血压、代谢性碱中毒（血液中 pH 值高）以及血浆醛固酮和肾素活性低。这些发现中的每一个都是可变的，例如，在 Liddle 综合征患者中并未普遍发现低钾血症。肾脏中过度活跃的 ENaC 对钠的重吸收会促进尿液中钾和质子的损失，从而导致低钾血症和代谢性碱中毒。这些发现与醛固酮过量的患者相似，因为上调 ENaC 是醛固酮在肾脏中的重要作用。然而，在 Liddle 综合征中，在没有醛固酮的情况下，ENaC 非常活跃。在 Liddle 综合征引起的盐膨胀状态下，肾素-血管紧张素-醛固酮级联反应被下调或抑制，导致血浆肾素活性低和血清醛固酮水平低。

三、病因

Liddle 综合征是一种常染色体显性遗传疾病，由编码上皮钠通道（SCNN1A、SCNN1B 和 SCNN1G）的基因突变引起。这些突变导致 ENaC 活性增加、钠和水潴留以及高血压。

上皮钠通道 (ENaC) 是一种离子通道。每个通道由三个亚基组成，α、β 和 γ（每个亚基分别从一个单独的基因转录：SCNN1A、SCNN1B 和 SCNN1G）。这些亚基中的每一个都跨越细胞膜的两端，并具有一个大的细胞外环。 ENaC在许多细胞的表面上表达，包括肺、皮肤、结肠、生殖道、脑和肾的上皮细胞。与 Liddle 综合征最相关的是肾脏主细胞中的 ENaC 功能，其中 ENaC 促进钠从滤液进入细胞。细胞膜中 ENaC 的插入和去除平衡是影响 ENaC 活性的众多因素之一。在 Liddle 综合征中，从细胞膜中提取 ENaC 受损，导致 ENaC 过量，因此活性总体增加。

其发病机制是 SCCN1A、SCNN1B 和 SCNN1G 基因突变，通过阻止泛素化的过程来改变这些亚基从细胞膜中的回收和降解。迄今为止发现的大多数 Liddle 综合征病例是由 SCNN1B 或 SCNN1G 突变引起的。然而，最近发现了一个由 SCNN1A 突变引起的 Liddle 综合征家族（Salih，2017）。

钠和水从肾脏重吸收到血液是相互关联的，是血浆容量的调节剂。大部分钠和水在肾单位的早期几乎没有调节的情况下被回收，肾单位是处理血浆和产生尿液的肾脏单位。钠回收的最后一步，也是受监管的一步，涉及 ENaC。 Liddle 综合征患者 ENaC 的高活性导致更多的钠重吸收和盐膨胀状态。由于血浆容量的相关增加，体内盐分的相对过量会导致血压升高。

ENaC 重新吸收钠的肾脏中的主要细胞具有多种功能。这些功能之一是分泌钾。当钠离子从滤液中去除时，钾离子和氢离子就会进入尿液，平衡电荷。随着时间的推移，尿液中钾和质子的流失会分别导致低钾血症（血液中的钾含量低）和代谢性碱中毒（血液中的 pH 值升高）。

Liddle综合征以常染色体显性遗传方式遗传，因此很可能发生在同一家族的多个成员中。当只需要一个非工作基因的一个拷贝来引起特定疾病时，就会发生显性遗传疾病。非工作基因可以遗传自父母中的任何一方，也可以是受影响个体中改变（突变）基因的结果。每次怀孕将非工作基因从受影响的父母传给后代的风险为 50%。男性和女性的风险相同。

四、流行病学

对 Liddle 综合征常见程度的估计各不相同。一项对退伍军人高血压患者症状的调查发现，6% 的人符合 Liddle 综合征的非基因诊断标准（Tapolyai 等，2010），这比基因检测确诊病例的患病率要高得多。早发性高血压的基因测序研究表明，在 30 岁之前发生高血压的人群中，人群患病率约为 0.9-1.5%（Liu 等人，2018 年）。虽然大多数确诊的 Liddle 综合征病例是通过评估早发性高血压在儿童中发现的，但也有在生命后期发现的病例（Pepersack 等人，2015 年）。

尽管特定的遗传谱系可能分布不均（Enslow、Stockand 和 Berman 2019），但已在世界各地的人群中发现了 Liddle 综合征。常染色体显性突变的强度已在其世代相传的谱系中得到证明。例如，导致突变的 Liddle 综合征可能在几十年前发生在人群中，导致一个孤立地区的患病率高于正常水平（Pagani 等人，2018 年）。

五、鉴别诊断

几种疾病会产生类似于 Liddle 综合征的症状。这些包括盐皮质激素受体的突变使其对孕酮敏感、由 11-β-羟基类固醇脱氢酶 II 型酶突变引起的盐皮质激素过量、糖皮质激素可治疗的醛固酮增多症和家族性糖皮质激素抵抗。过量食用天然甘草也会导致短暂的 Liddle 样综合征。一些类似的情况也可能具有常染色体显性遗传模式。例如，原发性醛固酮增多症（康恩综合征）可产生与 Liddle 综合征相似的症状和实验室，但血清醛固酮水平较高除外。

Gitelman 综合征是一种由编码氯化钠协同转运蛋白 NCC 的突变引起的具有常染色体隐性遗传模式的肾小管病。像 Liddle 综合征一样，它是由肾钠转运蛋白的突变引起的。然而，Gitelman 综合征会导致尿液中钠的流失，导致低血压和其他电解质异常，如低钾血症、低镁血症和代谢性碱中毒。详细见：Gitelman综合征：症状体征、病因、流行病学、诊断和治疗

Bartter 综合征是另一种肾小管病变，由与粗升肢中钠转运相关的基因突变引起。症状包括低血压、低钾血症和代谢性碱中毒。导致 Bartter 综合征的突变可能由多种基因引起，包括钠-钾-二氯化物同向转运体 (NKCC2)、肾外髓质钾通道 (ROMK) 或钙敏感受体 CASR。

通常由遗传和环境因素混合引起的盐敏感性也会模仿 Liddle 综合征。盐敏感性与慢性肾病、老年、肥胖和非裔美国人有关。如果不遵循低盐饮食，盐敏感性会导致顽固性高血压，实验室测试会显示血浆肾素活性低和血清醛固酮水平低。对盐敏感的人会对利尿剂有反应，包括阿米洛利。

六、诊断

Liddle 综合征的诊断通常包括识别症状、患者和家族史以及实验室检测（例如血浆肾素活性、血清醛固酮水平）。诊断从识别顽固性高血压开始，然后分析实验室值。其次是基因检测。在评估高血压和/或难以控制的高血压的继发性原因时，临床医生会考虑 Liddle 综合征的诊断。美国心脏协会将顽固性高血压定义为“尽管使用了最佳剂量的 3 种不同类别的抗高血压药物，理想情况下是一种利尿剂，但血压仍高于目标值”。

诊断 Liddle 综合征的金标准是对已知与 Liddle 综合征相关的三个基因进行基因测序：SCNN1A、SCNN1B 和 SCNN1G。已发现这些基因中有 30 多种不同的突变会导致 Liddle 综合征。大多数这些突变位于 SCNN1B 和 SCNN1G 基因中，在许多患者中，只有这些基因会被测序。

建议在测试前进行遗传咨询。阳性基因检测应包括与患者就家庭决定进行沟通，并与可能受影响的家庭成员联系。

对保钾利尿剂阿米洛利的强烈反应仍然是 Liddle 综合征诊断的组成部分。虽然其他利尿剂通常首先用于治疗高血压，但其他类别的利尿剂不适合，因为它们要么不改变 ENaC 的活性，要么在某些其他保钾利尿剂的情况下由于 Liddle 综合征的机制而无效。

被诊断患有 Liddle 综合征的人可能不会患上慢性肾病 (CKD)，但确实会阻止他们捐献肾脏。在一些患者中登记接受肾移植是有效的，因为在捐赠的肾脏中用功能性 ENaC 替代突变的 ENaC 可能会解决 Liddle 综合征的症状。

七、治疗

治疗的目标是解决患者的高血压，降低血压测量值以达到控制的指导目标。控制血压可降低心血管风险，并且通常对患者的整体健康（包括心理健康）产生积极影响。

与其他高血压患者相比，Liddle 综合征患者对高血压标准治疗（如噻嗪类利尿剂或 ACE 抑制剂）的反应可能会降低，尤其是在未使用阿米洛利治疗的情况下。这可能导致医疗保健提供者错误地认为患者没有遵守规定的药物治疗方案。反复询问患者对药物治疗的依从性可能会产生心理和情感后果。因此，在诊断 Liddle 综合征和制定治疗计划的过程中应考虑对阿米洛利的反应。

1、阿米洛利（氨氯吡咪）

阿米洛利是 Liddle 综合征的一线治疗药物。它靶向并阻断肾脏中的 ENaC，从而直接对抗病理途径。其他保钾利尿剂，如氨苯蝶啶、依普利酮、螺内酯和finerenone，效果较差或无效。依普利酮、螺内酯和finerenone的作用机制不同于阿米洛利和氨苯蝶啶，这使得它们在治疗Liddle综合征时无效。例如，螺内酯拮抗醛固酮与其受体的结合，阻止醛固酮结合并作用于肾脏细胞。在 Liddle 综合征患者中，醛固酮水平低，因此用螺内酯抑制醛固酮的作用几乎没有效果。事实上，对螺内酯缺乏反应是 Grant Liddle 在他对 Liddle 综合征的最初描述中确定的一个特征。尽管氨苯蝶啶被描述为 Liddle 综合征的第一个有效治疗方法，但阿米洛利的疗效优于氨苯蝶啶，因此是首选药物。在用药过程中需定期监测血钾、钠、氯和CO₂CP，及时调整剂量，以免发生高血钾、低血钠和高血氯性酸中毒。

当晚年诊断出 Liddle 综合征时，还需要额外的抗高血压药物来控制血压。阿米洛利不是缓释制剂，建议每天在相似的时间服用，一些 Liddle 综合征患者可能会选择每天两次的方案。治疗是终生的。阿米洛利可供药剂师定制复合。药剂师可以在没有其他药物或稳定化合物的情况下制备胶囊形式的剂量。这种专门的配方可能适用于“微调”剂量水平。

虽然阿米洛利在孕妇中没有足够的数据来确认是安全的，但在动物研究中还没有发现它会对胎儿造成伤害。患有 Liddle 综合征的妇女在怀孕期间继续服用阿米洛利，没有胎儿或母体并发症。如果没有阿米洛利，怀孕期间的血压可能难以治疗，尤其是在妊娠晚期。

2、饮食

限制饮食中的盐分是高血压医学管理的重要组成部分。在 Liddle 综合征中，低盐饮食特别有效，尤其是与阿米洛利配合使用时。由于钠潴留直接参与 Liddle 综合征持续性高血压的机制，因此低钠饮食有助于实现目标血压（Pagani 等人，2018 年）。

3、补充氯化钾

4、建议对 Liddle 综合征患者及其家人进行遗传咨询。

八、预后

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