Alzheimer’s & Dementia：以细胞型丰富为特征的阿尔茨海默病的认知弹性

阿尔茨海默病 （AD） 的特征是大脑中 β 淀粉样蛋白 （Aβ） 沉积和 tau 聚集、神经元丢失和星形细胞增多。这些细胞组成变化与 AD 进展和认知障碍有关。例如，在 AD 的早期观察到海马体中的神经元丢失，表明其在导致早期记忆障碍中的作用。此外，≈ 25% 的 75 ≥认知正常个体表现出类似 AD 的神经病理学，包括淀粉样斑块、神经原纤维缠结 （NFT） 和脑尸检中的神经元丢失，定义为无症状 AD 或明显的认知弹性 （CR）。

来自前尾状核、背外侧前额叶皮层 （DLPFC） 和后扣带皮层 （PCC） 的大脑大量 RNA-seq 数据中 13 种细胞类型和神经元亚型的丰度，这些数据来自 434 例 AD 病例、318 例认知弹性 AD 病例和 188 例对照宗教秩序研究和 Rush 记忆与衰老项目通过反卷积估计。

结果显示，在检查的三个皮层区域中，有两个区域在认知状态之间多种细胞类型的丰度存在显著差异，最明显的是与对照组相比，AD 病例中 DLPFC 中神经元的比例较低（P_调整 < 0.01）。相反，在 DLPFC （P_调整 = 0.046） 和 PCC （P_调整 = 0.0012）。AD 病例的星形胶质细胞显著多于 PCC （P_调整 = 0.047） 的 CR 病例和 DLPFC 中的对照 （P_调整 < 0.05）。

PVALB+ 神经元丰度与 DLPFC 和 PCC 中的认知状态和 tau 病理呈负相关 （P调整 < 0.001），与 DLPFC （P调整 = 8.4 × 10−7） 和 PCC （P调整 = 0.0015） 相比，AD 病例中的神经元亚型减少最多。我们确定了 PCC 中神经元丰度与单核苷酸多态性 rs13237518 TMEM106B全基因组显着关联 （p = 6.08 × 10−12）。rs13237518 还与 β 淀粉样蛋白 （p = 0.0085） 和缠结 （p = 0.0073） 相关。

在皮层 DLPFC 和 PCC 区域，与 CR 病例和对照组相比，AD 病例之间的基因表达变异相似，但大于 CR 病例和相同区域对照组之间解释的变异。这些发现表明，在最易患 AD 的地区，由基因表达变异解释的对临床 AD 症状的弹性要大得多。

综上，高丰度的 PVALB+ 神经元可能是 CR 的标志物。TMEM106B 变体可能影响 CR，独立于 AD 病理学。

原始出处：

Cognitive resilience to Alzheimer's disease characterized by cell-type abundance. https://doi.org/10.1002/alz.14187