CCID：IL-33有助于银屑病毛囊的病理改变:银屑病性脱发的潜在靶点
2023-03-21 医路坦克 MedSci原创 发表于内蒙古
银屑病脱发是银屑病发展过程中最常见的并发症之一，IL-33在银屑病性脱发中的作用仍未阐明。在此，我们研究了IL-33在银屑病毛囊病变诱导中的作用。
银屑病脱发是银屑病发展过程中最常见的并发症之一，尤其是在病情严重的情况下。
超过80%的银屑病患者在整个病程中都患有脱发。银屑病引起不同类型的脱发，包括银屑病皮损部位的斑块状或弥漫性脱发、端粒原性脱发和疤痕秃顶，其中斑块状脱发约占银屑病脱发患者的75%。银屑病脱发不仅影响头皮，还影响身体其他部位。它严重影响患者的日常生活和工作，给患者的心理和社会生活带来沉重的负担。
几种抗银屑病药物对银屑病皮肤有缓解作用，如糖皮质激素、环孢素A、肿瘤坏死因子-α抑制剂、抗IL-23抗体、IL-17受体阻滞剂和IL-17抑制剂。然而，对于银屑病患者来说，这些药物并不令人满意，并导致毛发生长障碍。因此，寻求一种既能有效治疗银屑病，又能恢复毛囊健康的治疗方法，值得进一步探索。
在银屑病性脱发中，HFs有一些特定的病理改变。病理改变包括休止期毛囊比例增加，皮脂腺萎缩，HFs外根鞘角化细胞增生，T细胞浸润。1HF的内根鞘和外根鞘由角质形成细胞组成，角质形成细胞起源于垂直向下生长的表皮角质形成细胞。在炎症刺激下，角质形成细胞释放各种细胞因子和趋化因子，介导T细胞活化和迁移。活化T细胞释放的细胞因子IL-17、TNF-α、IL-23、IL-22、IFN-γ等作用于HFs中的角质形成细胞，引起HFs病理改变，最终导致脱发。然而，银屑病炎症微环境中驱动T细胞积累和HFs病理改变的调节因子尚未得到很好的报道。
在本研究中，分析了IL-33在银屑病hf中的分布和表达。我们进一步发现IL-33/ST2轴对imq诱导的银屑病小鼠HFs病理变化的影响。最后，我们确定了IL-33对角质形成细胞的直接作用。然而，IL-33在银屑病性脱发中的作用仍未阐明。在此，我们研究了IL-33在银屑病毛囊病变诱导中的作用。
患者和方法：采用临床标本和咪喹莫特(imiquimod，ImQ)诱导的银屑病小鼠标本，观察HFs的病理变化和T细胞的浸润情况。采用免疫组织化学方法检测IL-33在HFs中的分布和表达变化。接下来，通过IL-33和ST2基因敲除小鼠，我们研究了IL-33/ST2轴在银屑病HFs病理变化中的作用。同时，皮下注射重组IL-33蛋白以证实其效果。最后，通过RNA测序来阐明参与该过程的基因和信号通路。RT-PCR进一步验证了体外培养的HFs中差异表达的基因。
图1 imq诱导的银屑病小鼠HFs的病理变化与银屑病患者相似。(a)正常皮肤和银屑病皮肤的H & E染色。比例尺= 100μm。(i)漏斗，(ii)外根鞘，(iii)皮脂腺。(b)正常皮肤和银屑病皮肤中IL-33的免疫组化染色。比例尺= 100μm。(c)正常皮肤和银屑病皮肤的CD3免疫组化染色。比例尺= 100μm。(d) HFs直径、il -33阳性细胞、cd3阳性细胞的统计数据。(e)正常皮肤和imq诱导的银屑病皮肤的H和e染色。比例尺= 100μm。(i)漏斗，(ii)外根鞘，(iii)皮脂腺。(f) IL-33在正常皮肤和imq诱导的银屑病皮肤中的免疫组化染色。比例尺= 100μm。(g) CD3在正常皮肤和imq诱导的银屑病皮肤中的免疫组化染色。比例尺= 100μm。红色箭头表示cd3阳性T细胞。(h) hf数量、hf长度、hf直径、il -33阳性细胞、cd3阳性细胞的统计数据。数据代表三个独立的实验。显著性由双尾学生t检验确定。* p <0.05， ** p <0.01， *** p < 0.001。
图2 imq诱导银屑病模型中IL-33−/−和ST2−/−小鼠HFs和T细胞浸润的病理改变得到缓解。(a) WT型银屑病小鼠和IL-33−/−型银屑病小鼠病变皮肤的H和E染色(每组n = 6)。比例尺= 100μm。(i)漏斗，(ii)外根鞘，(iii)皮脂腺。(b) WT型银屑病小鼠和IL-33−/−型银屑病小鼠的CD3免疫组化染色(每组n = 6)。比例尺= 100μm。红色箭头表示cd3阳性T细胞。(c、d) HFs数量、HFs长度、HFs直径、皮脂腺数量、cd3阳性细胞的统计数据。(e) WT型银屑病小鼠和ST2 - / -型银屑病小鼠病变皮肤的H和e染色(每组n = 6只)。比例尺= 100μm。(i)漏斗，(ii)外根鞘，(iii)皮脂腺。(f) WT型银屑病小鼠和ST2−/−型银屑病小鼠CD3免疫组化染色(每组n = 6只)。比例尺= 100μm。红色箭头表示cd3阳性T细胞。(g、h) HFs数量、HFs长度、HFs直径、皮脂腺数量、cd3阳性细胞的统计数据。数据代表三个独立的实验。显著性由双尾学生t检验确定。* p <0.05， ** p <0.01， *** p <0.001。
图3 重组IL-33体外上调角质形成细胞增殖和趋化相关下游基因。(a)原代角质形成细胞Krt14(绿色)免疫荧光染色，Scale bar = 100μm。(b)小鼠原代角质形成细胞IL-33刺激上调基因GO富集分析。每组3个样本。计数是指基因的数量。(c)上调基因热图。(d和e).小鼠和人hf中代表性基因CCL2和CCL20的实时PCR分析。重组IL-33 (200 ng/mL)处理12小时。数据代表三个独立的实验。显著性由双尾学生t检验确定。* P < 0.05。
结果：我们发现咪喹莫特诱导的银屑病小鼠的HFs和T细胞浸润的病理变化与银屑病患者相似。银屑病患者和银屑病模型小鼠外根鞘中IL-33阳性角质形成细胞均较对照组增多。利用基因敲除小鼠，我们发现IL-33−/−和ST2−/−银屑病模型小鼠的病理改变和T细胞的浸润都有所减轻。此外，皮下注射重组IL-33可加重肾综合征出血热的病理改变和T细胞的浸润。RNA测序和RT-RCR显示IL-33上调角质形成细胞增殖和T淋巴细胞趋化相关基因的转录。
结论：IL-33促进银屑病HFs的病理改变，参与银屑病脱发的发病过程。抑制IL-33可能是银屑病脱发的一种潜在治疗方法。
文献来源：Dai C, Chen H, Jiao M,IL-33 Contributes to the Pathological Changes of Hair Follicles in Psoriasis: A Potential Target for Psoriatic Alopecia.Clin Cosmet Investig Dermatol 2023;16
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