赵晓亮：肺磨玻璃样病变手术治疗中淋巴结清扫范围的探讨

编者按：新辅助免疫治疗在胸外科领域正受到广泛关注，尽管目前尚存在一些未解之谜，但它在临床上得到了广泛的应用，并为众多患者带来了显著的益处。对于局部晚期肺癌患者，新辅助免疫治疗能够提高他们获得手术机会的可能性。在肺小结节的肺段切除手术中，天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤外科提出了“动脉先行——以动脉为核心的解剖性肺段切除”技术。随着时间的推移，他们越来越认识到这种技术对于肺段切除手术的重要性，它能够使手术过程更加简单和准确。此外，在肺小结节的定位方面，该中心已经完成了近千例磁导航定位切除手术，积累了丰富的经验，并希望这些经验能够为大家提供有价值的参考。

本期「专家组稿」由天津医科大学肿瘤医院张真发教授担任执行主编，与天津医科大学肿瘤医院赵晓亮教授共同分享《肺磨玻璃样病变手术治疗中淋巴结清扫范围的探讨》，为医者和患者提供更多参考。

肺癌是全球最常见的癌症之一，也是导致癌症相关死亡的主要原因。我国每年新发肺癌患者120万，肺癌死亡患者73万。尽管包括化疗和免疫治疗在内的系统性治疗手段不断进步，手术切除仍然是中早期非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗方法，而淋巴结转移也是肺癌死亡的主要原因之一。人体肺部组织拥有完善且丰富的淋巴回流系统，肺表面脏层胸膜下遍布丰富的淋巴管网络，肺癌淋巴转移也基本按照肺内淋巴结-肺门淋巴结-纵隔淋巴结的淋巴引流途径发生依次转移，仅有少部分发生跳跃性转移或微转移。

淋巴结切除方式

区域的淋巴结状况对于肺癌患者精确的临床分期、治疗的选择及改善预后有着重要的参考和影响作用。Naruke于1978年绘制了肺癌的淋巴结分区区域图，把区域淋巴结分为14组。

而根据欧洲胸外科医师学会对淋巴结切除的几种方式进行了定义主要分为:

①选择性淋巴结活检，即对手术中可疑转移的淋巴结进行采样活检，主要用于不能手术根治性切除的患者。

②系统性淋巴结采样，系统性切取几枚预先选定区域内的淋巴结，不做完全的清扫。

③系统性淋巴结清扫，系统性清除解剖标志内包含淋巴结在内的所有纵隔组织，要求最少切除3站纵隔淋巴结，并且其中必须包括隆突下淋巴结，除纵隔淋巴结以外，肺门和肺内淋巴结必须一并切除。

④肺叶特异性淋巴结清扫，根据原发肿瘤所在肺叶的不同，选择性清扫特定区域内包含淋巴结在内的纵隔组织。

⑤扩大性淋巴结清扫，在常规系统性淋巴结清扫的前提下，扩大切除对侧纵隔淋巴结或颈部淋巴结。纵隔淋巴结清扫是肺癌手术的重要组成部分，其目的是切除可能含有癌细胞的淋巴结，从而减少复发和转移的风险。  

因而，肺叶切除或者全肺切除同时进行系统性淋巴结清扫被认为是肺癌手术的标准术式。《原发性肺癌治疗指南（2022年版）》仍指出纵隔/肺门/段门淋巴结清扫是肺癌完全性切除不可或缺的部分。

系统性淋巴结清扫

过去几十年中，系统性淋巴结清扫一直被认为是肺癌手术中的标准操作。不同区域和专业组织针对肺癌手术中淋巴结清扫的范围做出过不同的建议，比如国际肺癌研究协会（IASLC）建议行淋巴结清扫包括纵膈内3组（其中包括隆突下7组淋巴结）和肺内3组，并对完全性切除，不确定性切除进行了规范和定义，很多回顾性研究结果表明淋巴结清扫的站数、清扫的枚数和患者术后的长期生存成正相关。

系统性淋巴结清扫面临的争议

此外，随着外科技术的进展，对于系统性淋巴结清扫是否为过度淋巴结清扫仍存有质疑，美国肿瘤外科医师学会（ACOSOG）Z0030实验就对比了系统性淋巴结采样后，术中病理分期为N0或非肺门N1的非小细胞肺癌中，随机分组后对比系统性清扫和不清扫的临床试验研究，经过10年的研究，结果为阴性，即系统性采样组和系统性清扫组的总体生存没有差异，4%的患者纵隔淋巴结分期在术中采样为N0，而清扫后为N2，这意味着4%的患者为不完全切除及失去后续辅助化疗所带来的获益。其结论也谨慎建议，如果术中系统性肺门、纵隔淋巴结采样的冰冻结果为阴性，进一步的系统性淋巴结清扫不能带来生存获益。但由于其要求的系统性采样要求繁杂，不完全符合我国临床实际，因而未能在国内广泛推广。

系统性淋巴结清扫的优势

系统性淋巴结清扫的优势在于能够提供对肿瘤淋巴结转移的详细分期，从而帮助医生制定最佳治疗方案。此外，其可以最大程度地减少术后复发的风险，特别是在那些存在隐匿性淋巴结转移的患者中。通过全面清扫，可以确保所有潜在的转移淋巴结都被去除，从而提高患者的长期生存率。

系统性清扫存在的问题和挑战

术后并发症发生率显著较高 首先，可能导致较高的术后并发症发生率，包括出血、乳糜胸、术后顽固性咳嗽、喉返神经损伤等。一项Meta研究显示，与淋巴结采样相比，系统性淋巴结清扫的术后并发症发生率显著较高。例如，系统性淋巴结清扫患者的出血率为4%，而淋巴结采样患者为2.8%；系统性淋巴结清扫的乳糜胸发生率为1.8%，而淋巴结采样患者为0.7%，当然并发症发生率的高低与医院手术技巧水平也有一定关系，但并发症如声音嘶哑，乳糜胸、肺部感染等确实都会延长住院时间，增加患者的经济负担。

此外，虽然就目前而言，淋巴结清扫可以发现更多的隐匿性淋巴结转移，增加淋巴结清扫数量可以提高患者长期生存，但是数据大多来源于单中心回顾性研究，证据等级不高，数据可能存在偏倚。同时也有研究表明，当淋巴结清扫数量超过20个时，死亡风险的进一步降低并不明显。增加淋巴结清扫数量也未能显著改善早期非小细胞肺癌患者的生存率。

影响免疫治疗效果 再次，随着免疫治疗的兴起，免疫治疗在非小细胞肺癌围手术期全周期治疗过程中起到了越来越重要的作用，作为免疫细胞主要的集聚场所和重要的免疫组织，淋巴结在免疫治疗中，尤其是术后免疫辅助治疗发挥更大的作用，淋巴结清扫可能对原发肿瘤和潜在的转移灶都会产生影响。首先手术操作会引起局部和全身的炎症反应，释放大量细胞因子和生长因子，可能刺激休眠肿瘤细胞的生长。其次，淋巴结清扫可能破坏局部免疫环境，削弱机体对肿瘤细胞的免疫监视功能，从而增加转移和复发的风险。2024年1月在国际外科学杂志上发表的回顾性研究表明，淋巴结清扫术范围对切除后复发性非小细胞肺癌免疫治疗效果的影响，对于淋巴结清扫枚数在16枚以上的肺癌患者复发后免疫治疗效果较差，尤其是单药免疫治疗的亚组中更为明显。

原发性肺癌肿瘤特征谱系发生较大变化 此外，原发性肺癌的肿瘤特征谱系近年来发生了很大的变化，以磨玻璃密度为主要影像学特征的原发肺癌在临床所占据的比例逐年增高，由于体检发现的肺部结节90%以上含有磨玻璃样成分，由病理角度分析，以纯磨玻璃样密度结节为主要影像学表现的，病理以不典型腺瘤样增生、原位腺癌（腺体前驱病变）为主，少数为微浸润腺癌表现，对于附壁性腺癌的肿瘤细胞表现为沿基底膜附壁生长，极少出现突破基底膜的浸润性生长，没有周围间质组织及血管、神经侵犯，因而极少出现淋巴转移。

因此，大在考虑淋巴结清扫更重要的是，应根据患者的具体情况，制定个性化的清扫策略，既要尽可能确保清除所有潜在的转移淋巴结，又要尽量减少清扫过程对患者生活质量和术后免疫治疗中有可能带来的影响。

选择性淋巴结清扫

选择性淋巴结清扫是一种具有代表性的新兴的淋巴结清扫策略。选择性淋巴结清扫策略旨在根据肿瘤的具体情况，选择性地清扫最有可能含有癌细胞的淋巴结。这种策略能够在保留正常淋巴结组织的同时，最大限度地清除转移淋巴结。例如，通过肿瘤的磨玻璃样成分（GGO）比例、肿瘤大小和位置等因素可以作为淋巴结转移的预测指标，从而指导选择性清扫策略的实施。如上海复旦大学肿瘤医院陈海泉教授通过对磨玻璃样病变肺癌的总结分析，提出了，对于实性成分比例（CTR）小于或等于0.5的患者不需要纵隔淋巴结清扫；术中诊断为贴壁样为主的腺癌患者不需要纵隔淋巴结清扫术；肿瘤位于上叶尖段的患者不需要下纵膈淋巴结清扫；如果肺门淋巴结阴性，左基底段肿瘤患者不需要上纵隔淋巴结清扫等几条“复旦经验”，并经大量病例验证后，特异性和准确性均很高。

近年来，基于影像学特征和病理特征的选择性淋巴结清扫策略得到了广泛认同。对于那些影像学和病理学评估显示低转移风险的患者，可以选择性地清扫部分淋巴结，而不进行全面清扫，从而减少手术创伤和并发症。为每位患者提供个性化的手术方案，除了依据术前及术中的临床病理特征以外，利用新技术获取更多信息也是一大发展方向。人工智能和机器学习技术在医学影像分析中具有广泛的应用前景。通过训练和优化算法，机器学习模型可以在大量影像数据中识别淋巴结转移的特征，提高评估的准确性和效率。例如，一些研究已经成功开发了基于深度学习的淋巴结转移预测模型，可以辅助医生进行术前评估和决策。

淋巴结清扫手术的未来发展趋势

随着微创手术技术和肿瘤生物学研究的不断进步，肺癌淋巴结清扫策略将更加精准和个性化。未来，通过结合影像学技术、病理学分析和人工智能算法，淋巴结转移的评估将更加准确，从而优化清扫策略，提高患者的术后生存率和生活质量。我中心对我院2015-2016年进行手术的孤立性磨玻璃样结节病变共320例进行统计分析，88%患者进行了系统性淋巴结清扫，共清扫淋巴结3598枚，平均12.8枚/例，无一淋巴结转移。此外，更多的大规模临床试验，尤其是前瞻性对照研究将为新的淋巴结清扫策略提供有力的证据支持，推动肺癌手术治疗的进一步发展。

我中心开展了一系列含有磨玻璃样成分的I期肺癌对淋巴结切除范围的前瞻性多中心对照性研究（MELDSIG系列研究），先锋研究针对实性成分小于50%的单发磨玻璃样结节表现的IA期非小细胞肺癌患者，随机分为清扫纵膈淋巴结组和不清扫纵膈淋巴结组，计划入组1364例，目前入组已经完成，生存数据正在统计当中。研究系列随后即将开展对于实性成分大于50%的混杂磨玻璃样病变系统淋巴结清扫和叶特异性淋巴结清扫的前瞻Ⅲ期研究。通过“泛伞式”系列研究，希望可以对目前磨玻璃样密度表现的早期非小细胞肺癌患者进行全景式的分析，积累临床证据，寻找不同磨玻璃成分比例患者的淋巴结处理的最优方案。此外，包括日本正在进行的JCOG1413临床试验正在评估I-II期非小细胞肺癌患者肺叶特异性淋巴结清扫的生存获益，预计将为这一策略提供更多的实证支持。

总结而言，淋巴结清扫策略的演变体现了肺癌治疗中从全面清扫到精准清扫的理念转变。尤其目前针对目前磨玻璃样密度结节为主要表达的早期肺癌患者日益增多的趋势，随着技术和研究的不断进步，肺癌淋巴结清扫将更加注重个性化和精准化，为患者提供更为优化的治疗方案。

主编评语

对于肺癌的系统性淋巴结清扫，尽管一直存在争议，但是目前仍然是肺癌的标准术式。近年来，随着免疫治疗的广泛应用以及磨玻璃结节的增多，系统性淋巴结清扫遭受到了越来越多的挑战。我们对于亚实性肺结节，根据实性成分比例的不同，开展了相应的临床试验，其中对于实性成分小于50%的结节，临床试验已经完成入组，相信会对大家的临床实践有一定的参考。