Sci Transl Me：穿越！降糖靶点SGLT2竟然可以辅助肺腺癌早检，获批降糖药有望用于治疗
2018-11-16 奇点糕 奇点网
现在癌症已经不是印象中的必死Flag了，只要发现得足够早、接受合理治疗，完全康复的机会是很大的，像肺癌，常规体检拍CT就能发现。不过这仅限于已经有一定规模的肿瘤，早期检测还是有点无力。
现在癌症已经不是印象中的必死Flag了，只要发现得足够早、接受合理治疗，完全康复的机会是很大的，像肺癌，常规体检拍CT就能发现。不过这仅限于已经有一定规模的肿瘤，早期检测还是有点无力。
比如，问题来了，抄起这张胸片，你看这个肺结节，它到底是恶性还是良性呢？
今日《科学转化医学》杂志上发表了一项来自加州大学洛杉矶分校的研究成果，科学家发现已被广泛应用的降糖靶点SGLT2蛋白竟是肺腺癌早期发展的一大助力，结合新型显影剂可实现ⅠA期检测，已获批的格列净类药物更是可以控制早期肿瘤生长、延长小鼠生存期！
检测+治疗，双管齐下！
通讯作者Claudio Scafoglio和David Shackelford
肺癌目前仍旧是全球癌症第一杀手，如果能够做好早期检测，肺癌的杀伤力就会大减，局限性肺癌患者五年生存率能有55.6%，但若是等到转移才发现就只有4.5%了。但现在的早检手段显然是不足的，根据NIH的数据，只有16%的新诊断肺癌患者是局限性肿瘤，其他或多或少都已扩散到了淋巴结或更远的转移灶。
肺癌早检难在哪里？肺癌中绝大多数是非小细胞肺癌，最常见的两种亚型是鳞状细胞癌（SqCC）和肺腺癌（LADC）。前者尚且还好，因为它的发生位置用支气管镜就可以触及，对癌前病变的研究已经很多了；后者就藏得太深，目前已知的癌前病变只有一种，非典型腺瘤性增生（AHH）。
AHH倒是可以用高分辨率CT解决，但是在片子上看起来就是个毛玻璃结节（GGN），这也分不出来它是个炎症还是块出血啊？
医生很聪明，你癌细胞不是疯狂长大使劲儿吃糖吗，就盯准了你对葡萄糖高需求这一点，癌细胞上的葡萄糖转运蛋白（GLUT）也往往过表达，来个PET真不怕你不现原型！
怪事就出在这了，虽然FDG PET是肺癌分期的标准工具，但是它就是对癌前病变结节和早期肿瘤不敏感，科学家只能想，可能肿瘤还小的时候吃得少吧。
Nonono，真相没这么简单。人体中能够转运葡萄糖的蛋白不止GLUT这一类，还有大家颇为熟悉的钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT），也就是那些叫格列净的降糖药们的靶点。本项研究的作者们此前也发现，在人类的前列腺癌、胰腺癌中都有SGLT2表达的情况。
那FDG PET不敏感也就有道理了，毕竟FDG是GLUT的底物，它和SGLT不来电嘛[11]。所以肿瘤还小的时候GLUT没来是SGLT在干活？
为了证实SGLT-2也有掺和，研究者们对58份不同分期的人类肺腺癌组织样本进行了免疫组化分析，看看在癌症不同阶段SGLT2和GLUT1都是什么角色。
在分化程度较高的肺腺癌样本中，SGLT2表达较高，在那些分化程度较低、晚期癌组织中SGLT2水平就比较低了，与之相反，GLUT1反倒是在低分化组织中水平更高；同时，在不同分期的癌组织中差异也很显着，ⅠA期SGLT2明显更多、GLUT1更少。
研究者还特别检查了癌前病变组织，发现SGLT2只在癌前病变中存在，正常肺泡组织里是不表达的，GLUT1则是两者均有。
分化程度越高，SGLT2水平越高，GLUT1水平越低
研究者在诱导肺腺癌的小鼠模型中进行了连续检测。诱导第二周，小鼠开始出现癌前病变；第五周，出现小腺癌组织；第八周，癌症进入晚期。果然，这个过程中SGLT2水平不断下降，GLUT1则此消彼长地升高了。
从这些结果来看，SGLT2主要在癌前病变、癌症早期和高度分化的肺腺癌中表达，随着癌症进展，作用就逐渐被GLUT1取代了。
这下好办了，早期肺腺癌，咱们瞄准SGLT2就行了！好在GLUT1和SGLT2转运葡萄糖是完全不同的机制，FDG不会结合SGLT2，另一种新显影剂Me4FDG则只爱SGLT2不理GLUT。
而且SGLT2在癌前和早期占主导地位，说不准SGLT2抑制剂能起到抗癌作用！
药物上研究者选择了已被FDA批准用于治疗糖尿病的坎格列净，在诱导小鼠出现癌前病变后给药。坎格列净明显能够抑制肺腺癌进展，小鼠的生存期也有了一定的延长。药物在移植人类肿瘤的小鼠身上效果也不错，治疗组的肿瘤体积比对照组小47%。
坎格列净显着延缓了肿瘤进展
生存延长
不过坎格列净功力有限，最终还是没能完全控制住局势，治疗组也长出了大肿瘤。研究者分析了两组的肿瘤样本，发现治疗组中SGLT2染色阳性值达到了30%，但是对照组只有17%，这可能是肿瘤的一种代偿性高表达，也说明SGLT2在癌早期确实有关键作用。
至于为什么肿瘤会逐渐转向GLUT1，研究者也给出了合理的猜测。当肿瘤越长越大，环境中氧需求压力也会越来越大，缺氧诱导因子1α会上调GLUT1的表达[40]，这时肿瘤想选SGLT2也有心无力了。
研究者提出，这项研究还有一些不足，比如样本主要来自手术切除，一方面量不大，另一方面晚期组织也比早期的少得多，在确认SGLT2水平与分期的关系上可能不是很足够。另外，机制上没有做条件敲除，没法证明SGLT2 抑制剂的抗癌作用是否与血糖的下降有关。
研究者们下一步准备边完善机制边开展临床。虽然被谭老师吐槽谁闲着没事做PET这么贵，但是说不准过几年就变便宜了呀，新技术，赶紧来~
原始出处：Claudio R. Scafoglio, Brendon Villegas, Gihad Abdelhady, et al. Sodium-glucose transporter 2 is a diagnostic and therapeutic target for early-stage lung adenocarcinoma. Sci Transl Med. 14 Nov 2018
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