信迪利单抗、安罗替尼和培门冬酶联合放疗的三明治疗法作为I-II期结外NK/T细胞淋巴瘤患者一线治疗的II期研究

研究背景

自然杀伤性/T细胞淋巴瘤（NKTL）是非霍奇金淋巴瘤的一个罕见而独特的亚型，大多数NKTL病例出现在东亚和拉丁美洲。在中国，结外NKTL（ENKTL）是成熟T/NK细胞淋巴瘤的一个主要亚型，是仅次于弥漫性大B细胞淋巴瘤的第二大常见淋巴瘤，约占所有淋巴瘤的11%。值得注意的是，70%-90%的ENKTL患者在诊断时出现局部疾病。

放疗是治疗局部ENKTL的基石。然而，大约40%的患者在单纯放疗后5年内会出现疾病复发或死亡。以门冬酰胺酶为基础的化疗是标准治疗方案，然而，使用多种细胞毒药物不可避免地会导致较高的血液学毒性和感染风险，阻碍全剂量放疗方案的完成并导致较差的预后。

改善局部ENKTL患者的生存状况仍然是一个未得到满足的临床需求，将新型的低毒性系统治疗与放疗相结合可能会进一步改善这一患者群体的结果。

研究目的

探索信迪利单抗、安罗替尼和培门冬酶联合放疗的三明治疗法作为I-II期ENKTL患者一线治疗疗效和安全性。

研究方法

本研究是一项单臂开放标签II期试验，2019年5月至2021年7月期间在中山大学肿瘤中心招募患者。

入组标准：

1）年龄在18-70岁之间；

2）经组织学确认的ENKTL，根据Ann Arbor分期系统，计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）的临床分期为III期；

3）东部合作肿瘤学组（ECOG）0-3分；

4）估计预期寿命>3个月；

5）根据Lugano 2014标准，至少有一个可评估的病变（>15毫米或18FDG-PET摄取阳性）；

6）充分的器官和骨髓功能；

7）新诊断的疾病，以前没有接受过抗肿瘤治疗，包括放疗、化疗、靶向治疗和干细胞移植；

8）已育妇女在入组前14天内妊娠试验（血清或尿液）阴性。

排除标准：

1）以前接受过小分子TKIs治疗；2）根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版，入组前4周内有严重出血史或任何≥3级的出血事件；3）未控制的高血压；4）中枢神经系统受累；5）活动性出血或有致命性出血的风险；6）免疫缺陷史；7）临床上有明显的心血管疾病。

治疗方案：

信迪利单抗200 mg，d1；门冬酰胺酶2500U/m2，d1；安罗替尼12 mg，d1~14天，共21天/周期。3周期后放疗，放疗结束后再用相同方案行三周期全身治疗。

研究结果

主要终点是六个治疗周期后的完全反应率（CRR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、两个周期后的CRR、六个周期后的总反应率（ORR）、反应时间（DOR）和安全性。在2019年5月至2021年7月期间，有58名患者入组（表1）。

表1：基线表

两个周期后的CRR为55.1%（27/49），六个周期后为87.8%（43/49）。六个周期后的ORR为87.8%（43/49；95%CI，75.2-95.4）。经过22.5个月的中位随访（95%CI，20.4-24.6），未达到中位PFS、OS和DOR。2年的PFS、OS和DOR率分别为87.6%（95%CI，78.8-97.4）、97.9%（95%CI，94.0-100）和91.1%（95%CI，83.2-99.8）（图1）。

图1：(A）无进展生存期，（B）总生存期，（C）反应时间

图2：肿瘤反应和反应持续时间的Swimmer图，由Nomogram revised风险指数（NRI）评分（A）和NKTL-EBV的预后指数（PINK-E）评分（B）组成

41.4%（24/58）的患者发生3-4级治疗相关的不良事件，最常见的是高血压（15.5%）、高甘油三酯血症（8.6%）、口腔粘膜炎（6.9%）和贫血（5.2%）。没有发生与治疗有关的死亡（表2）。

表2：治疗相关不良反应

研究结论

一线使用信迪利单抗、安罗替尼、培门冬酶联合放疗的三明治疗法，在初治的早期ENKTL患者中表现出良好的疗效，并具有良好的安全性。

参考文献

[1] Sun, Peng et al. “A phase II study of sintilimab, anlotinib, and pegaspargase sandwiched with radiotherapy as first-line therapy in patients with newly diagnosed, stage I-II extranodal natural-killer/T-cell lymphoma.” American journal of hematology vol. 98,7 (2023): 1043-1051. doi:10.1002/ajh.26922.