【麻海新知】围术期输血对非心脏大手术患者术前血红蛋白水平作为长期预后风险因素的影响

大约30%至40%接受重大非心脏手术的患者存在贫血。术前贫血与手术患者的死亡率增加、主要不良心血管和脑血管事件（MACCEs）发生率增加、住院时间延长以及红细胞输注的可能性增加有关。虽然红细胞输注可以增加氧输送，但它与感染性并发症、血栓栓塞事件、肺炎、脓毒症、心脏事件和死亡率的增加独立相关。因此，任何关于术前贫血对手术结果影响的研究都需要考虑红细胞输注的益处和危害。然而，建立红细胞输注与不良临床结果之间的因果关系是一个挑战，因为接受红细胞输注的患者通常病情更严重，接受的手术也更为复杂。很少有研究评估输血在术前贫血和术后结果之间的中介效应。2024年12月，Br J Anaesth刊发一项多中心前瞻性观察研究，对这一问题进行了探讨。

 方法

研究设计

此项研究是瑞典非心脏手术后心肌损伤（MINSS）研究的一个计划性子研究。MINSS是一项多中心、前瞻性、观察性队列研究，研究对象为年龄≥50岁、接受需要至少住院一晚的大型非心脏手术的患者。本研究包括来自MINSS研究中七个参与中心的四个中心的患者，纳入时间为在2017年4月至2020年12月。

所有参与者均获得了书面知情同意书，并得到伦理审查委员会的伦理批准。

重大腹部手术是根据外科手术结果风险工具被定义的“重大”或“复杂重大”手术。本研究是遵循《加强流行病学观察性研究报告》（STROBE）的规范。

研究的暴露因素是术前血红蛋白水平，该数据是术前4周内麻醉评估门诊获取的。共同主要结果是1年内主要不良心血管和脑血管事件（MACCEs）以及全因死亡率。次要结果是30天内的综合结果包括死亡率、MACCEs、急性肾损伤（AKI）、肺栓塞（PE）、吻合口瘘和感染性并发症。

有向无环图

图1展示了一个有向无环图（DAG），概括了术前血红蛋白水平、红细胞输注量和结果之间预期的因果关系路径。中介变量是红细胞输注量，指术中、术后（术后前3天）或两者都有的围手术期的红细胞输注。术前血红蛋白水平和红细胞输注量被建模为连续变量。基于先前的证据和临床合理性，年龄≥65岁、性别、手术时长、ASA-PS分级、失血量和修订的心脏风险指数（RCRI）被建模为混杂因素。假设围术期红细胞输注（中介变量M）位于术前血红蛋白（暴露因素X）和1年内的主要不良心血管和脑血管事件（MACCE）或死亡率（结局Y）之间的因果路径（（X→M→Y））上。

图1有向无环图（DAG）展示了研究变量在因果路径上的相互关系。a1是以术前血红蛋白（Hb）水平预测红细胞（RBC）输注量线性模型中的主要效应；b1是术前Hb对结果的直接效应；b2是RBC输注量对结果的直接效应。间接效应为a1*b2。总效应为直接效应与间接效应之和（b1+[a1*b2]）。中介比例为间接效应/总效应。失血量（dl）被建模为与红细胞输注（a1途径）和不输注（结果）的混杂变量。在探索性分析中，增加了年龄≥65岁的调节效应，以区分年龄对结果的直接效应与年龄对RBC输注量的调节效应，标记为a1*b2,3（调节中介）。MACCE，主要不良心血管和脑血管事件。

根据其发病率以及与术前贫血和红细胞输注后的已知关联来选择结果。主要不良心血管和脑血管事件（MACCE）是指非致命性心脏骤停、急性心肌梗死、充血性心力衰竭、新发心律失常、心绞痛、脑卒中或上诉情况的其任何组合。

为降低选择和报告偏差的风险，本研究纳入了连续的患者，结果评估采用盲法，即收集数据的研究人员未参与患者的诊疗工作。实验室检测和心电图由对临床诊疗和研究结果不知情的研究人员分批进行分析。由于缺失数据的比例<1%，因此对原始数据进行了分析，未进行插值处理。

图2研究纳入流程图

 结果

共招募1291例患者，最终分析纳入1060例。所有应用的排除标准均列于队列流程图（图2）中。患者在术后接受了为期365天的随访观察。缺失患者和临床数据的比率<1%（表1）。术前平均血红蛋白水平为12.8g/dl（1.7）。根据世界卫生组织对贫血的定义（男性13.0g/dl，女性12.0g/dl）进行二分类，术前贫血患者的比例分别为44.2%和34.3%（数据未显示）。在最终纳入分析的1060例患者中，有206例患者（19.4%）接受了红细胞输注。红细胞输注被视为连续变量，以输血量（dl）进行建模。所有患者中，一年内分别有171例（16.1%）和105例（9.9%）的发生了主要不良心血管和脑血管事件（MACCEs）和全因死亡。所有患者中有440例（41.5%）观察到了30天的综合结果（大多数为感染性并发症）。

表1纳入患者的一般特征

一年内主要不良心脑血管事件

术前血红蛋白水平与1年内的主要不良心血管和脑血管事件（MACCEs）独立且呈负相关（b=-0.015，P=0.041），而围手术期红细胞输注并未介导这一效应（b＝-0.001，P=0.451）（表2）。分析的总效应为负值表明术前较高的血红蛋白水平降低了1年MACCE的风险（b＝-0.016，P=0.024）。围手术期红细胞输注介导的总效应的比例为6.8%（P=0.992）。其他1年MACCE相关的因素包括年龄（≥65岁）、ASA-PS分级、以及红细胞压积（RCRI）。

表2基于图1中有向无环图（DAG）模型对主要结果1年MACCEs进行中介分析

一年死亡率

术前血红蛋白水平与1年死亡率独立且呈负相关，血红蛋白每增加1g/dl，1年死亡风险降低2.8%（b=-0.028，P<0.001）（表3）。围手术期红细胞输注介导的总效应的比例为5.7%（P=0.373）。红细胞输注并未介导1年全因死亡率（b=-0.002，P=0.293）。红细胞压积（RCRI）是唯一与该结果相关的其他因素。

表3基于图1DAG模型对主要结果1年全因死亡率的中介分析

30天的综合结果

术前血红蛋白水平对30天综合结果没有直接影响（b=0.006，P=0.554）（表4）。研究发现红细胞输注量对结果有显著的直接影响（b=0.014，P=0.029），同时红细胞输注对结果有显著的间接影响（b=-0.006，P=0.035）。因此，这两种相互抵消的影响总和导致没有总影响（b=0.000，P=0.981）。与30天综合结果相关的独立因素包括ASA-PS、手术时长和未输血情况下的失血量。

表4基于图1DAG模型的30天综合结果（死亡率、MACCE、AKI、PE、吻合口漏和感染性并发症）的中介分析

探索性分析

基于对红细胞输注后年龄对结果的差异化影响的认识，本研究探索性分析将年龄≥65岁作为接受红细胞输注患者所有结果的调节因素。对于共同主要结果，术前血红蛋白水平对1年MACCEs和1年全因死亡率的直接影响仍然显著（补充表S2和S3）。年龄≥65岁对这两个结局的影响均未起调节作用（1年MACCEs，b=0.001，P=0.661；1年死亡率b=0.003，P=0.395）。

对于次要结局，术前血红蛋白水平与30天综合结果无直接相关（b=0.006，P=0.536）（补充表S4）。红细胞输注量与该次要结局直接相关（b=0.034，P<0.001），并且观察到了显著的中介效应（b=-0.014，P<0.001）。分析发现，年龄≥65岁是红细胞输注量是对30天综合结果的显著调节因素（b=-0.023，P=0.004）；但总效应并不显著（b=-0.008，P<0.432）。

 结论

接受重大非心脏手术患者，术前血红蛋白水平与1年内的主要不良心血管和脑血管事件（MACCEs）以及全因死亡率显著负相关。这种影响并非由围手术期红细胞输注所介导。

麻海新知·述评

术前贫血对术后发病率和死亡率的影响已有充分的文献报告。研究表明，即使是轻度术前贫血也与住院时间延长和接受输血的可能性增加有关。围手术期输注红细胞是为了改善氧输送，但越来越多的证据表明红细胞输注与术后发病率之间存在关联。术前贫血、红细胞输注和术后结果这三个因素之间的因果关系尚不清楚。

此研究表明术前血红蛋白水平与1年内MACCEs和全因死亡率显著负相关，但红细胞输注并不是术前血红蛋白水平与1年MACCE或死亡率之间关联的主要中介因素。此外，红细胞输注对共同主要结果没有直接影响，可能是因为围手术期效应在较长的1年期间被削弱或消退。未来的研究可以从90天等额外时间点评估这些结果指标，可能会从中受益。与1年的结果相比，术前血红蛋白水平对30天综合结果没有直接影响，但红细胞输注对30天综合结果有显著的间接影响。这种影响与此前红细胞输注与术后MACCEs以及短期死亡率关联的报道一致。此研究的数据表明，尽管每输注1dl红细胞直接导致30天综合结果的风险增加1.4%，但术前血红蛋白水平抵消了这一影响，从而没有产生净总效应。在探索性分析中，此研究试图将年龄对结果的直接影响与年龄对红细胞输注的调节作用区分开来。研究发现，年龄对红细胞输注对共同主要结果没有调节作用，但年龄≥65岁是红细胞输注与30天综合结果的重要调节因素。由于术前血红蛋白水平对30天综合结果没有影响，该模型中所有预测变量的总效应非常小，进一步说明研究老年患者输注红细胞后果的必要性。

尽管此研究采用了前瞻性的设计，并进行了预先规划的因果中介分析，但仍存在一些局限性。尽管研究对暴露因素及暴露前协进行了条件控制，但可能存在同时影响中介变量和结果未观察到的混杂因素。由于事件数量有限，研究无法评估30天综合结果的各个组成部分，这限制了对红细胞输注中介效应的深入理解。此外，样本量只允许构建一个相对简约的模型，其他因素如术后贫血可能也会改变结果。最后，因果中介分析对许多临床医生来说并不直观，可能增加了理解和应用这些研究结果的难度。未来研究应进一步探索术前血红蛋白水平对手术预后的具体机制，并考虑其他可能的干预措施以改善患者术后结局。同时，针对老年患者术前贫血的围手术期管理策略也需深入研究，以制定更个体化的治疗方案。

原始文献：

Morris FJD, Åhman R, Craswell A, et al. Effect of perioperative blood transfusion on preoperative haemoglobin levels as a risk factor for long-term outcomes in patients undergoing major noncardiac surgery: a prospective multicentre observational study. Br J Anaesth. 2024;133(6):1183-1191. doi: 10.1016/j.bja.2024.09.007