Circ Res：AKAP12 上调与 PDE8A 相关，加速心脏功能障碍

背景：在心力衰竭中，β2肾上腺素能受体下游信号传导至关重要。β2肾上腺素能受体的交感神经刺激改变cAMP（环状腺苷酸3',5'-单磷酸）水平，并触发PKA（蛋白激酶A）依赖性磷酸化调节心脏功能的蛋白质。cAMP水平在一定程度上由PDEs（磷酸二酯酶）调节。此外，AKAPs（A激酶锚定蛋白）在调节心脏功能中也发挥着重要作用，并且被提议作为精准药理学的潜在靶点之一。虽然AKAP12在心脏中广泛表达，但其对心脏功能的确切作用尚不清楚，因此需要进一步的研究。

方法：本研究使用了多种方法来探究AKAP12在心脏功能中的作用。首先，利用基于荧光素的生物传感器（GloSensor），我们在活细胞中实时检测了β2肾上腺素能受体下游的cAMP积累情况，并观察了AKAP12过表达对其的影响。其次，通过研究小鼠原代心肌细胞，我们评估了AKAP12过表达对心肌细胞内钙离子和收缩力的影响。最后，我们使用小鼠模型和心力衰竭患者的样本，研究了AKAP12在体内的表达水平与心脏功能之间的关系。

结果：我们的研究发现，AKAP12的过表达显著降低了AC16心肌细胞中的总细胞内cAMP水平，主要通过PDE8介导。在小鼠原代心肌细胞中，AKAP12过表达导致心肌细胞对异丙肾上腺素刺激的收缩力明显降低，并且对钙离子的处理能力也受到了损害。此外，我们发现在AKAP12过表达小鼠中，心脏功能明显恶化，左心室也出现了明显的扩张。与此同时，心力衰竭患者的样本中，AKAP12基因和蛋白表达水平也显著上调。

结论：综合以上结果，我们的研究表明，AKAP12的上调与心脏功能的加速恶化密切相关，其作用主要通过AKAP12-PDE8轴介导。这一发现为心力衰竭的治疗提供了新的视角，未来可能有望通过干预AKAP12-PDE8信号通路来改善心脏功能，并为精准药物研发提供了潜在靶点。

原始出处：

Qasim H, Rajaei M, Xu Y, Reyes-Alcaraz A, Abdelnasser HY, Stewart MD, Lahiri SK, Wehrens XHT, McConnell BK. AKAP12 Upregulation Associates With PDE8A to Accelerate Cardiac Dysfunction. Circ Res. 2024 Mar 20. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.323655. Epub ahead of print. PMID: 38506047.