J Transl Med：IL-37 通过调节糖尿病心肌病小鼠富含 mtDNA 的囊泡释放来改善心肌纤维化

背景
糖尿病心肌病（Diabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病的严重并发症，表现为心脏结构和功能的异常，最终可能导致心力衰竭。尽管糖尿病对心脏的影响已经得到广泛研究，但具体的分子机制尚未完全明了。白细胞介素-37（IL-37）作为一种抗炎因子，对炎症和代谢的调节具有重要作用。然而，IL-37是否参与了DCM的发病机制尚不清楚。本研究旨在探讨IL-37在DCM中的作用及其潜在的治疗价值。

方法
研究中，我们收集了健康对照组、糖尿病患者和DCM患者的血浆样本，并观察了IL-37水平及其与心脏功能的关系。同时，在体内实验中，我们使用DCM小鼠模型，研究了IL-37干预对心脏功能、心肌纤维化和线粒体损伤的影响。为了深入了解机制，我们采用了体外共培养方法，研究在高糖（HG）环境下，心肌细胞对成纤维细胞促纤维化激活的相互作用。最后，我们探讨了心肌细胞和成纤维细胞之间的可能互动介质，以及IL-37的干预作用及其相关的分子机制。

结果
研究结果显示，DCM患者的血浆IL-37水平显著高于健康对照组和糖尿病患者。这表明IL-37可能在DCM的病理过程中发挥作用。通过体内实验，我们发现，无论是通过外源性给予重组IL-37，还是通过诱导内源性IL-37表达，均能减轻DCM小鼠的心脏功能障碍和心肌纤维化。

在机制研究中，我们发现高血糖通过抑制SIRT1/AMPK/PGC1α信号通路，导致线粒体功能受损，心肌细胞凋亡显著增加，并释放出富含线粒体DNA（mtDNA）的胞外囊泡。这些囊泡被成纤维细胞吞噬后，激活了TLR9信号通路和cGAS-STING通路，启动了促纤维化过程和不良重塑。然而，IL-37的存在通过保护SIRT1-AMPK-PGC1α轴的活性，改善了线粒体损伤，减少了富含mtDNA的囊泡的释放，从而减轻了DCM的进展。

进一步的分析表明，IL-37在抑制心肌纤维化和保护心脏功能方面具有显著效果。具体来说，IL-37通过维持SIRT1/AMPK/PGC1α轴的活性，减少了心肌细胞的凋亡和线粒体损伤。这种保护作用不仅有助于减轻心脏功能障碍，还能减少成纤维细胞的过度激活，防止心肌纤维化的进一步发展。

结论
综上所述，我们的研究首次揭示了IL-37在DCM中的保护作用，表明IL-37通过调节SIRT1/AMPK/PGC1α信号通路，减轻线粒体损伤和心肌细胞凋亡，从而抑制心肌纤维化，改善心脏功能。这一发现不仅加深了我们对DCM发病机制的理解，也为DCM的治疗提供了一个新的潜在靶点。未来的研究可以进一步探索IL-37在临床应用中的潜力，并开发基于IL-37的治疗策略，为糖尿病患者提供新的治疗希望。

参考文献：

Huang Q, Chen T, Li J, Wang Y, Shi H, Yu Y, Ji Q, Shen X, Sun T, Shi H, Luo X, Jin B, You Y, Wu B. IL-37 ameliorates myocardial fibrosis by regulating mtDNA-enriched vesicle release in diabetic cardiomyopathy mice. J Transl Med. 2024 May 24;22(1):494. doi: 10.1186/s12967-024-05250-3. PMID: 38790051.