STTT: PBX/Knotted 1 homeobox-2 (PKNOX2) 是心肌纤维化的新型调节剂

人们对于探究人类心脏细胞异质性已经进行了大量努力，其中一种重要的方法是通过单核RNA测序技术。然而，即使在这样的研究中，我们也面临着一些挑战，其中一个主要挑战是检测转录因子的限制。转录因子在心脏细胞中起着至关重要的作用，它们调控基因的转录过程，从而影响细胞的功能和特性。然而，由于其低丰度和高度变异性，传统的RNA测序方法往往难以准确地检测和定量转录因子的表达。

为了克服这些限制，本研究团队优化了一个全新的流程，旨在提高细胞核的分离效率，并针对性地检测更多的细胞信号基因和转录因子。通过这一创新性的流程，我们能够更全面地理解心脏细胞之间的差异，并揭示了这些差异在维持心脏功能和健康方面的重要性。

在这项研究中，我们首先对健康人类心脏进行了单核RNA测序，以描述其细胞组成，并探究了转录调控网络在决定心脏细胞亚型特性和功能方面的作用。通过这一步骤，我们发现了一种新的调节因子PKNOX2，在健康心脏中与成纤维细胞的生理性活化相关联。这项发现为我们提供了关于心脏细胞活化机制的新见解，并为未来研究心脏疾病的发展提供了新的治疗目标。

为了验证这些发现，我们进一步使用了单核RNA测序技术分析了移植失败心脏中成纤维细胞的重塑过程。结果显示，PKNOX2在成纤维细胞活化过程中的表达水平异常下降，与病理性肌成纤维细胞的形成相关。通过体外实验证实了PKNOX2在病理性纤维化重塑中的抑制作用，为其作为心脏疾病治疗的潜在靶点提供了强有力的证据。

此外，我们还利用小鼠模型进一步验证了PKNOX2在心衰中的作用。结果显示，PKNOX2的成纤维细胞特异性过表达能够显著改善心脏纤维化，而其敲除则会加剧心肌纤维化的程度。这一发现不仅强化了PKNOX2作为治疗心脏纤维化的潜在目标的重要性，还为未来研究心脏疾病的治疗策略提供了新的思路。

总的来说，通过优化的单核RNA测序分析流程，本研究不仅深入理解了心脏细胞的转录调控网络，还发现了一个新的调节因子PKNOX2，并证实了其在抑制心脏纤维化中的重要作用。这一发现为未来开发针对心脏疾病的精准治疗提供了重要的理论和实践基础。

参考文献：

Chen L, Li H, Liu X, Zhang N, Wang K, Shi A, Gao H, Akdis D, Saguner AM, Xu X, Osto E, Van de Veen W, Li G, Bayés-Genís A, Duru F, Song J, Li X, Hu S. PBX/Knotted 1 homeobox-2 (PKNOX2) is a novel regulator of myocardial fibrosis. Signal Transduct Target Ther. 2024 Apr 22;9(1):94. doi: 10.1038/s41392-024-01804-5. PMID: 38644381.