迄今最大研究：乳腺导管原位癌做遗传易感基因panel检测，指导治疗决策，警惕对侧“陷阱”

本研究旨在确定癌症易感基因胚系致病性变异（PV）与导管原位癌（DCIS）风险的关系。在临床检测队列（n = 9887）、基于人群的队列（n = 3876）和英国生物样本库（n = 2421）中，比较 DCIS 病例和未患病对照之间以及 DCIS 和浸润性导管癌（IDC）病例之间乳腺癌易感基因（ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、CDH1、CHEK2、PALB2、RAD51C 和 RAD51D）胚系 PV 频率。在基于人群的队列中估计 PV DCIS 病例发生对侧乳腺癌（CBC）的风险。在临床检测和基于人群的队列中，分别在 6.5% 和 4.6% 的 DCIS 女性患者中观察到胚系 PV。DCIS 女性患者的 BRCA1、BRCA2 和 PALB2 PV 频率显著低于 IDC 患者（临床队列：2.8% vs. 5.7%；基于人群的队列：1.7% vs. 3.7%），而两者的 ATM 和 CHEK2 PV 频率相似。在两个队列中，ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2 和 PALB2 PV 与 DCIS 风险增加显著相关（OR > 2.0），但只有 BRCA2 PV 与高风险（OR > 4）相关。DCIS 高外显率基因 PV 携带者 15 年内的 CBC 累积发生率为 23%。ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2 和 PALB2 PV 在 DCIS 女性患者中富集，提示多基因 panel 检测可能适合 DCIS 女性患者。携带高外显率基因 PV 的 DCIS 患者 CBC 风险升高表明检测对手术决策的效用。

研究背景

导管原位癌（DCIS）是一种相对常见的乳腺癌类型，约占美国所有新诊断乳腺癌病例的 20% 至 25%。DCIS 被认为是乳腺浸润性导管癌（IDC）的非必然前驱病变，了解 DCIS 的易感因素可能对乳腺癌的早期识别和预防产生影响。已经确定了 DCIS 和 IDC 的危险因素的相似性，包括激素因素、乳腺 X 线密度和乳腺癌家族史。然而，关于罕见癌症易感基因胚系致病性变异（PV）对 DCIS 风险的影响，知之甚少。先前对 BRCA1 和 BRCA2 的研究集中于因诊断年龄小或癌症家族史而进行胚系基因检测的患者，发现DCIS 女性患者的 PV 频率低于浸润性乳腺癌患者，但高于低级别浸润性疾病。与 BRCA1/2 相比，DCIS 中其他乳腺癌易感基因 PV 频率以及与这些 PV 相关的 DCIS 风险尚未确定。此外，已确定携带 BRCA1、BRCA2、CHEK2 或 PALB2 PV的乳腺癌患者患对侧乳腺癌（CBC）的风险增加，但尚不清楚这些风险估计是否适用于携带 PV 的 DCIS 患者。由于缺乏对 DCIS 遗传易感性的了解，目前关于 PV 携带者的胚系基因检测和管理指南没有区分 DCIS 和 IDC。需要对 DCIS 的遗传易感性进行全面评估，以个性化 DCIS 女性患者的胚系基因检测，为携带 PV 的 DCIS 患者确定适当的管理策略。本研究呈现了来自临床和基于人群的队列的 DCIS 女性患者的胚系基因检测结果，确定了癌症易感基因 PV 携带者发生 DCIS 和 CBC 的风险。

研究方法

“CAnceR RIsk Estimates Related to Susceptibility”（CARRIERS）联盟由来自美国的 12 项基于人群和家庭的乳腺癌研究组成，包括 4628 例 DCIS 女性、18193 例 IDC 女性和 25007 例未患病女性。CARRIERS 中基于人群的队列包括 3876 例 DCIS 女性、13701 例 IDC 女性和 22186 例未患病女性。在 3024 例接受同侧手术治疗初始乳腺癌的单侧 DCIS 女性中评估浸润性或原位 CBC 或第二乳腺癌（同侧+ CBC）的风险。初始诊断后 1 年内被诊断为双侧乳腺癌，接受双侧乳房切除术治疗初始乳腺癌，或初始乳腺癌或 CBC 状态时年龄缺失的女性被排除在 CBC 评估之外。

临床检测队列由 9887 例 DCIS 女性样本组成，这些患者于2012年3月至2016年12月期间在 Ambry Genetics 进行了遗传性癌症多基因 panel 检测。为了进行比较，提取了 38057 例同一时期在 Ambry Genetics 接受胚系基因检测的 IDC 女性患者的信息。在多基因 panel 检测之前接受过 BRCA1 或 BRCA2 检测的女性被排除在外。

英国生物样本库（UKB；RRID：SCR_012815）是一项基于人群的前瞻性队列研究，包括基于 500000 多例受试者。DCIS 病例（n = 2339）由国际疾病分类 10 代码 D05 定义，通过与英国国家癌症登记和分析服务或自我报告的乳腺癌的联系确定。对照组由无乳腺癌的女性组成（n = 203896）。

研究结果

患者特征

在临床检测队列中，DCIS 诊断时的中位年龄为 55 岁，在基于人群的队列中，为 62 岁。基于人群的队列中超过 81% 的女性和临床队列中 64% 的女性是非西班牙裔白人，在有受体状态信息的肿瘤中，>80% 为 ER 阳性（表 1）。

表1

DCIS的PV频率

在临床检测队列的 DCIS 女性中，10 个已知乳腺癌易感基因（ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、CDH1、CHEK2、PALB2、RAD51C、RAD51D 和 TP53）的汇总 PV 频率为 6.5%，而在基于人群的队列中，9 个基因（不包括 TP53）的频率为 4.6%（表 2）。CHEK2 和 BRCA2 PV 在两个数据集中均最常见，频率为 >1%。在两个队列中，ATM PV 的平均频率为 1%，PALB2 PV 为 0.31% - 0.47%。BRCA1 PV 相对较少，频率为 0.28% - 0.71%（表 2）。

表2

DCIS的PV频率，按家族史、诊断年龄和ER状态分类

在一级或二级亲属患有乳腺癌或卵巢癌的临床队列中，10 个易感基因的 PV 频率为 7.1%，而在没有这些癌症家族史的人群中，频率为 5.1%。类似地，在基于人群的队列中，在 7.7% 的一级亲属患有乳腺癌或卵巢癌的 DCIS 病例和 3.8% 的无家族史女性中检测到 PV。在两个队列中，BRCA2 PV 在有家族史的女性中显著富集（临床 P = 0.02；基于人群 P = 0.002）。BRCA1（P = 0.004）和 PALB2（P = 0.01）PV 仅在基于人群的队列中在一级亲属患有乳腺癌或卵巢癌的女性中显著富集。在两个队列中，CHEK2 PV 见于 >1% 的无乳腺癌或卵巢癌家族史的 DCIS 女性患者。

在 ≤50 岁时被诊断为 DCIS 的女性中，PV 频率在临床检测队列中为 6.9%，在基于人群的队列中为 6.3%。相比之下，在 > 50 岁时诊断的女性中，PV 频率在临床检测和基于人群的队列中分别为 5.9% 和 4.1%。按 ER 状态分类的分析表明，在临床检测（ER阳性为 6.2% vs. ER阴性为 5.8%）和基于人群的队列中（ER阳性为 4.8% vs. ER阴性为 4.6%）中，ER阳性和 ER阴性女性的PV频率相似。然而，在两个队列中，CHEK2 PV 富集了两倍多，ER 阳性 DCIS 女性的 BRCA1 PV 频率显著低于 ER 阴性 DCIS 女性。

癌症易感基因PV与DCIS的相关性

病例-对照相关性分析显示，在临床检测和基于人群的队列中，BRCA2 PV 与 DCIS 的高风险（OR > 4）显著相关，而 ATM、CHEK2 和 PALB2 PV 与中度风险（2 < OR <4）相关（图 1；表 2）。在临床检测队列中，BRCA1 PV 与 DCIS 的高风险 [OR，4.5，95%（置信区间）CI，3.1–6.6，P < 0.001] 相关，在基于人群的队列中，与中等风险（OR，2.1；95% CI，1.0–4.1；P = 0.047）相关。有趣的是，在临床检测队列（OR，2.6；95% CI，1.4-4.6；P = 0.002）和基于人群的队列中（OR，2.1；95% CI，0.8-5.2；P = 0.11），MSH6 PV 与 DCIS 风险增加相关，尽管后者的相关性不显著。UKB 的结果与基于人群的结果一致（表 2）。基于 DCIS 病例 ER 状态的临床和基于人群队列的进一步分析显示，ATM、BRCA2、CHEK2 和 PALB2 PV 一致与 ER 阳性 DCIS 风险增加相关。相比之下，只有 BRCA1 和 BRCA2 PV 与 ER 阴性 DCIS 风险增加显著相关。ER 阴性结果应谨慎解释，因为 ER 阴性 DCIS 病例的数量有限。

图1

DCIS和IDC病例之间的PV频率比较

在临床队列（9.3% vs. 6.5%）和基于人群的队列（6.2% vs. 4.6%）中，IDC 病例的乳腺癌易感基因 PV 频率高于 DCIS 病例（表 3）。与在两个队列中，IDC 病例的 BRCA1、BRCA2 和 PALB2 PV 频率是 DCIS 的两倍或更多，而 ATM 和 CHEK2 PV 的频率没有差异。类似地，在临床队列中未观察到 TP53 PV 频率的差异，即使仅限于 31 岁以下的 DCIS 诊断（表 3）。然而，与最近的发现一致，高危基因（BRCA1、BRCA2 和 PALB2；P = 0.0015）和 CHEK2（0.02）PV 频率在 2/3 级 DCIS 中显著高于 1 级 IDC。总体而言，在基于人群的队列中，DCIS 见于 22.3% 的乳腺癌易感基因 PV 阴性女性，20.8% 的 ATM 和 27.8% 的 CHEK2 PV 携带者，仅 5.9% 的 BRCA1、14.2% 的 BRCA2 和 13.8% 的 PALB2 携带者，这其他研究报告的 BRCA1 和 BRCA2 PV 携带者 DCIS 发生率较低一致。

表3

携带胚系PV的DCIS患者发生第二乳腺癌的风险

在基于人群队列的 DCIS 女性患者中，在 BRCA1、BRCA2 或 PALB2 胚系 PV 携带者中，CBC 的累积发生率为 5 年内 11%（95% CI，1%-20%），10 年内 17%（95% CI，4%-28%），15 年内 23%（95% CI，6%-36%）（图 2）。仅限于 BRCA1 和 BRCA2 PV 携带者时，CBC 的累积发生率为 5 年内 12%（95% CI，1%-22%），10 年内 12%（95% CI，1%-22%），15 年内 20%（95% CI，1%-36%）。相比之下，在 5 个常见乳腺癌易感基因胚系 PV 阴性的 DCIS 女性中，CBC 的累积发生率为 5 年内 3%（95% CI，2%-4%），10 年内 5.5%（95% CI，5%-7%），15 年内 8%（95% CI，6%-9%）。

图2

基于少量事件的探索性分析估计，在 BRCA1、BRCA2 或 PALB2 PV 携带者中，10 年内浸润性 CBC 发生率为 13%，10 年内原位 CBC 发生率为 6%。仅限于 BRCA1 和 BRCA2 时，10 年内浸润性 CBC 发生率为 10%，原位 CBC 发生率为 3%。此外，结合同侧和对侧事件，10 年内第二乳腺癌的累积发生率在 BRCA1、BRCA2 或 PALB2 PV 携带者中为 27%，在 BRCA1 和 BRCA2 PV 携带者中为 22%，在 5 个易感基因 PV 阴性女性中为 10.9%。需要额外的研究进一步评估这些估计值。

 讨 论 

在迄今为止最大的 DCIS 遗传易感性研究中，我们对易感基因胚系 PV 的频率、与这些 PV 相关的 DCIS 风险以及 IDC 和 DCIS 之间基因特异性 PV 频率的差异进行了全面分析。因此，本研究提供的定量数据超越了目前使用的基于一系列小型研究的关于易感基因与 DCIS 相关性的假设。这些发现对胚系基因检测、PV 携带者 DCIS 风险咨询以及 PV 携带者 DCIS 个性化管理具有重要意义。在独特的临床检测和基于人群的队列中，研究结果具有一致性，以及在 UKB 队列中进一步验证，是本研究的一大优势。

BRCA2 和 PALB2，尤其是 BRCA1 胚系 PV 的总体频率在 DCIS 女性中低于 IDC 女性，这与既往研究一致。此外，在基于人群的队列中，观察到 BRCA1、BRCA2 和 PALB2 PV 携带者的 DCIS 比例低于非携带者。这些发现提示，BRCA1、PALB2 和 BRCA2 PV 携带者可能在没有前体 DCIS 的情况下发生 IDC，或者可能从 DCIS 迅速进展为 IDC。重要的是，这一观察结果不适用于低级别浸润性疾病，2/3 级 DCIS 的 PV 显著多于 1 级 IDC ，与最近一项研究报道的一致。PV 频率的差异提示，高级别 DCIS 不会进展为低级别浸润性乳腺癌。相比之下，IDC 和 DCIS 女性之间 CHEK2 和 ATM PV 频率相似。由于 DCIS 女性患者中 ATM 和 CHEK2 胚系 PV 的鉴定可能对第二癌症的早期识别和预防有意义，因此检测所有易感基因可能是合适的，包括主要易患 ER 阳性乳腺癌的 ATM 和 CHEK2。然而，鉴于对 DCIS 过度诊断的担忧，需要长期随访研究来了解 PV 携带者和非携带者之间的过度诊断率是否可能不同。

在患有早发性 DCIS 或有乳腺癌或卵巢癌家族史的女性中，易感基因胚系 PV 的频率较高，这与既往研究和 IDC 中的观察结果一致。目前的美国国家综合癌症网络（NCCN）和国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南依靠家族史以及乳腺癌的诊断年龄和受体状态来识别可能从检测中受益的乳腺癌女性，但不区分 IDC 和 DCIS。此外，关于根据诊断年龄和家族史对乳腺癌女性进行检测，还是对所有乳腺癌女性进行检测，存在持续的争议。然而，当考虑到 DCIS 女性的高危基因胚系 PV 频率低于 IDC，以及即使携带 BRCA1、BRCA2 或 PALB2 PV 的 DCIS也缺乏 PARP 抑制剂治疗适应症，但 PV 携带者患 CBC 和其他癌症的风险很大，也许基于家族史、诊断年龄和受体状态对 DCIS 女性进行胚系基因检测是合适的。

本研究提供了对胚系 PV 携带者 DCIS 风险程度的见解。在临床检测和基于人群的队列中，BRCA2 PV 是唯一与 DCIS 高风险（OR > 4）相关的变异，而 BRCA1 PV 仅在临床研究中与 DCIS 高风险相关。重要的是，与 IDC 的高风险相比，PALB2 PV 在两个队列中都与 DCIS 的中度风险相关。ATM 和 CHEK2 PV 也一致与中等风险相关。每个基因的 PV 频率与另一项研究的结果有些一致，该研究纳入了 655 例诊断时 <50 岁的 DCIS 病例，这些病例的 BRCA2、PALB2 和 TP53  PV 发生率高出两倍，可能是因为诊断年龄较小，但 BRCA1 和 CHEK2 PV 发生率相似。

目前的指南支持携带高危 BRCA1、BRCA2 和 PALB2 基因 PV 的女性以及 ATM 和 CHEK2 PV 携带者除了进行乳腺 X 线检查外，还应进行 MRI 监测。本研究结果符合此方法。尽管 BRCA1 或 PALB2 PV 携带者发生 DCIS 的风险可能仅稍微升高，但由于 IDC 的风险较高，降低风险的预防性乳房切除术仍然适用于未患病的 BRCA1 和 PALB2 PV 携带者。此外，或可考虑使用内分泌药物进行化学预防，特别是对于主要与 ER 阳性 DCIS 风险增加有关的 ATM 和 CHEK2 等基因 PV。然而，内分泌药物对胚系 PV 携带者预防乳腺癌的效果尚未得到彻底评估，先前的一项研究表明，他莫昔芬降低 BRCA2 但不降低 BRCA1 PV 携带者患乳腺癌的风险。在临床队列中 CDH1、MSH6 和 RAD51D PV 与 DCIS 风险增加显著相关，确定偏倚可能有影响，因此需要在更大规模的研究中进一步评估这些发现。

本研究首次全面评估了一般人群中，携带 BRCA1、BRCA2 或 PALB2 PV 的 DCIS 女性患第二乳腺癌的风险。携带 BRCA1 和 BRCA2 胚系 PV的 DCIS 患者发生 CBC 的风险显著高于非携带者。此外，无论原发性乳腺癌是 IDC 还是 DCIS，都观察到这些基因 PV 携带者发生 CBC 的风险相似。重要的是，这些发现提示，对于携带 BRCA1 和 BRCA2 PV 的 DCIS 女性，可以考虑进行降低风险的对侧乳房切除术，类似于携带这些基因 PV 的 IDC 患者的策略。本研究中的 PALB2 携带者不足，无法告知降低风险对侧乳房切除术的使用。此外，在未接受预防性对侧乳房切除术的携带高危基因 PV 的 DCIS 患者中，根据本研究中观察到的 >20% 的 15 年 CBC 风险，有必要通过补充 MRI 监测 CBC 风险。重要的是，这些监测和降低风险的策略已经可及，甚至推荐用于未患病的这些基因 PV 携带者。

尽管这是关于 DCIS 遗传相关性的最大研究，但样本量仍然是一个限制，因为一些易感基因 PV 导致与宽 CI 相关。此外，使用检测申请表而不是病历来确定临床检测队列的临床和表型数据，以及在整个数据集中缺乏对 DCIS 诊断的集中病理验证，这些限制可能给观察到的相关性带来了一些不确定性。此外，本研究确定了乳腺癌易感基因 PV 与 DCIS 风险的关联，但需要进行长期随访的前瞻性研究来估计 PV 携带者发生 DCIS 的绝对风险和/或 RR 以及随后进展为浸润性乳腺癌的风险。缺乏长期结局数据限制了在 DCIS 女性患者中识别 PV 携带者的临床益处的证明。

本研究表明，ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2 或 PALB2 PV与中度至高度的 DCIS 风险相关。在接受胚系基因检测的 DCIS 女性患者中，多基因 panel 可能是合适的，因为 BRCA1 和 BRCA2 以外的基因 PV 频率较高。预防性对侧乳房切除术或许适合携带 BRCA1、BRCA2 和可能 PALB2 PV 的 DCIS 女性，因为发生 CBC 的风险较高。

参考文献：

Huang H, Couch RE, Karam R, Hu C, Boddicker N, Polley EC, Na J, Ambrosone CB, Yao S, Trentham-Dietz A, Eliassen AH, Penney K, Brantley K, Bodelon C, Teras LR, Hodge J, Patel A, Haiman CA, John EM, Neuhausen SL, Martinez E, Lacey JV, O'Brien KM, Sandler DP, Weinberg CR, Palmer JR, Bertrand KA, Vachon CM, Olson JE, Ruddy KE, Anton-Culver H, Ziogas A, Goldgar DE, Nathanson KL, Domchek SM, Weitzel JN, Kraft P, Dolinsky JS, Pesaran T, Richardson ME, Yadav S, Couch FJ. Pathogenic variants in cancer susceptibility genes predispose to Ductal Carcinoma In situ of the breast. Clin Cancer Res. 2024 Nov 8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-1884. Epub ahead of print. PMID: 39513960.