Sci Transl Med：ATP 柠檬酸裂解酶通过代谢和表观遗传变化推动全身和肺血管疾病中的血管重塑

ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）在血管平滑肌细胞（VSMC）增殖、迁移和生存中的关键作用及其在血管疾病治疗中的潜力

ATP柠檬酸裂解酶（ATP citrate lyase, ACLY）是一种在新生脂质合成和组蛋白乙酰化过程中至关重要的酶。该酶催化柠檬酸生成乙酰辅酶A（acetyl-CoA），这一分子既是脂质生物合成的前体，也是组蛋白乙酰化的关键供体。在血管平滑肌细胞（VSMC）的功能调节中，ACLY被证明起着核心作用，特别是在细胞的增殖、迁移和生存等过程中。

研究发现，ACLY的表达水平在冠状动脉疾病（CAD）和肺动脉高压（PAH）患者的血管重塑过程中显著上调。通过对人类冠状动脉和肺动脉组织的样本分析，研究者观察到在这两类疾病中，ACLY的基因和蛋白表达均出现了显著的上调。这一现象表明，ACLY可能在血管重塑过程中发挥了重要作用，并可能成为一个潜在的治疗靶点。

抑制ACLY对人类原代VSMC的作用

为了进一步验证ACLY在VSMC中的具体功能，研究者对从冠状动脉疾病患者的冠状动脉和肺动脉高压患者的远端肺动脉中分离的人类原代培养VSMC进行了实验。通过药理学抑制剂和遗传学敲除的方法抑制ACLY的表达，发现VSMC的增殖和迁移能力显著降低，而对凋亡的敏感性显著增强。这表明，ACLY的高水平表达可能通过促进VSMC的增殖和迁移，抑制其凋亡，从而在血管重塑过程中发挥促进作用。

从分子机制的角度来看，抑制ACLY会导致糖酵解的减少和脂质合成的受阻，这与细胞的能量代谢和生物膜合成密切相关。此外，ACLY的抑制还破坏了依赖一般控制非阻遏蛋白5（GCN5）的组蛋白乙酰化过程。这一变化进一步影响了转录因子FOXM1的表达，而FOXM1是已知的与细胞增殖和生存相关的关键调节因子。FOXM1的下调进一步抑制了与VSMC增殖和迁移相关的基因的表达。这一分子机制的发现进一步证实了ACLY在血管重塑中起着关键的上游调节作用。

体内实验验证ACLY抑制的治疗效果

为了确认ACLY的抑制是否在活体环境中也能发挥类似的作用，研究者设计了体内动物实验。他们使用了两种策略：一是药理学抑制剂，二是特异性VSMC-ACLY基因敲除小鼠。

在大鼠的颈动脉损伤和结扎模型中，ACLY的抑制显著缓解了血管重塑。在这一模型中，血管的损伤通常会诱导VSMC的迁移和增殖，导致内膜增生，使血管管腔变窄。然而，ACLY的抑制剂显著减少了这些病理过程，显示出其在阻止血管狭窄方面的潜力。

在Sugen/低氧诱导的大鼠和小鼠肺动脉高压（PAH）模型中，ACLY的抑制也表现出良好的治疗效果。PAH是一种与肺小动脉重塑有关的致命性心肺疾病，ACLY抑制使得肺小动脉的重塑过程得以逆转，从而减轻肺动脉高压的严重程度。

这些体内实验的结果表明，ACLY不仅对动脉损伤诱导的内膜增生具有治疗潜力，还可能为肺动脉高压的治疗提供新的思路和策略。

人类体外（ex vivo）模型验证

为了进一步确认ACLY抑制剂在人类组织中的效果，研究者采用了人类的体外（ex vivo）模型，包括：

1. 人类冠状动脉环的培养
2. 人类隐静脉环的培养
3. 精确切割的肺组织切片

在这些体外实验系统中，研究者模拟了与血管重塑相关的病理条件。ACLY的抑制在这些模型中也表现出显著的抑制血管重塑的效果。人类冠状动脉和隐静脉环模型的重塑过程与临床中的静脉旁路移植（CABG）和冠状动脉重塑密切相关，因此这类体外模型的成功验证使ACLY的治疗潜力更具说服力。

ACLY作为血管疾病治疗靶点的潜力

综上所述，ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）在血管重塑中起着核心调节作用。ACLY的高表达促进了VSMC的增殖、迁移和抗凋亡能力，从而促进了冠状动脉疾病（CAD）和肺动脉高压（PAH）中血管病理性重塑的发生。通过药理学和遗传学抑制ACLY，可以显著抑制血管重塑、减缓内膜增生、改善肺动脉高压的病理进展。

这项研究通过分子机制（糖酵解、脂质合成、GCN5依赖的组蛋白乙酰化和FOXM1的抑制）、体内动物实验（大鼠颈动脉损伤和PAH模型）以及人类体外模型（冠状动脉环、隐静脉环和肺组织切片）三大证据链，系统地证明了ACLY作为治疗复杂血管疾病的新型治疗靶点的潜力。

由于冠状动脉疾病和肺动脉高压的病理过程涉及VSMC的异常增殖和迁移，针对这一病理靶点的治疗方法可能具有广谱的适用性。未来，ACLY抑制剂可能会发展为一种新型的血管疾病治疗药物，为治疗冠状动脉疾病、肺动脉高压以及其他与血管重塑相关的疾病（如动脉粥样硬化和静脉旁路移植失败）提供了新的治疗思路和干预途径。

总之，ACLY的抑制具有广阔的临床转化潜力，可能为冠心病、肺动脉高压等复杂血管疾病的治疗带来全新的干预策略，这为未来的临床研究和药物开发提供了坚实的理论依据。

参考文献：

Grobs Y, Romanet C, Lemay SE, Bourgeois A, Voisine P, Theberge C, Sauvaget M, Breuils-Bonnet S, Martineau S, El Kabbout R, Valasarajan C, Chelladurai P, Pelletier A, Mougin M, Dumais E, Perron J, Flamand N, Potus F, Provencher S, Pullamsetti SS, Boucherat O, Bonnet S. ATP citrate lyase drives vascular remodeling in systemic and pulmonary vascular diseases through metabolic and epigenetic changes. Sci Transl Med. 2024 Dec 11;16(777):eado7824. doi: 10.1126/scitranslmed.ado7824. Epub 2024 Dec 11. PMID: 39661707.