免疫治疗虽有效，但是长期使用仍面临着耐药困扰。曾发表在CLINICAL CANCER RESEARCH杂志上的一项回顾性研究显示，接受 PD-(L)1 阻断治疗的所有转移性肺癌病例，高达46%的患者出现了免疫获得性耐药。不过其中56%的获得性耐药是属于“寡进展/寡耐药”，可以通过局部疗法进行有效管理，并具有持久的益处。
本次2023年ELCC大会公布了TACTI-002 II 期研究的最终数据，eftilagimod alpha（可溶性 LAG-3）和pembrolizumab 在对 PD-1/PD-L1 抑制剂耐药的二线转移性 NSCLC 患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性迹象。
本次研究纳入了未选择PD-L1 表达且对第一线 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗耐药的转移性 NSCLC 患者。主要终点是iRECIST的客观缓解率 (ORR)。次要终点是疾病控制率 (DCR)、无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和耐受性。患者接受eftilagimod alpha（30 mg SC Q2W 8个3周周期，然后 Q3W 长达 1 年）和pembrolizumab（200 mg IV Q3W 长达 2 年）。每 9 周进行一次成像并进行局部评估。使用 IHC 22C3 试剂盒评估 PD-L1 TPS。
36名患者在2019年4月至2021年8月期间入组，包括所有PD-L1亚组：39%的TPS<1%和82%的TPS<50%。单独接受PD-1/PD-L1抑制剂(28%)或联合铂类化疗(72%)作为第一线疗法。患者接受了5 (2–35) 次pembrolizumab和7 (2–22) 次eftilagimod alpha剂量的中位数治疗。ORR和DCR (iRECIST)分别为8.3%和33%。绝大多数(83%)患者的肿瘤生长减速(50%)或目标病变缩小(33%)。中位PFS为2.1个月，6个月的PFS率为25%。44%的患者在12个月仍然存活，中位OS为9.7个月。最常见 (>15%) 的不良事件是食欲下降 (33%)、呼吸困难 (31%)、咳嗽 (28%)、乏力 (22%)、疲劳 (19%)、关节痛 (17%) 和体重减轻 ( 17%)。
总而言之，Efti + pembrolizumab 是安全的，并且在PD-1/PD-L1 抑制剂耐药的 NSCLC 患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性迹象，值得进一步研究。
LAG-3：肿瘤的另一个免疫调节因子
LAG3（lymphocyte activation gene 3）是一种免疫检查点受体蛋白，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。LAG3主要通过与配体MHC II分子的结合，下调T细胞的活性。同时，LAG3也可增强调节性T细胞（Treg）的抑制活性。利用治疗性抗体抑制LAG3，可解除对T细胞的抑制，增强机体免疫应答。于是，LAG-3调节剂被研发，而immutep在研的IMP321是可溶性LAG-3融合蛋白，属于LAG-3调节剂的一种。
早期GSK宣布，在独立数据监测委员会对其抗LAG3抗体GSK-2831781（IMP731）一项针对溃疡性结肠炎的II期临床试验进行中期评估后，停止了该项临床试验。此后大众对LAG-3这一新兴免疫检查点的未来开始充满担忧。直到LAG-3联手PD-1显著提升黑色素瘤的PFS，才使LAG-3化腐朽为神奇，联手治疗效果甚至超过了PD-1单药治疗。
全球首个LAG-3获批，联手PD-1提高黑色素瘤生存期
2022年3月18日，FDA批准首个 LAG-3 阻断抗体组合Opdualag:trade_mark: （nivolumab 和 relatlimab-rmbw）用于治疗 12 岁或以上患有不可切除或转移性黑色素瘤的成人和儿童患者。该批准基于 2/3 期 RELATIVITY-047 试验。
该试验达到了其主要终点、无进展生存期 (PFS)，与纳武利尤单抗单药治疗相比，Opdualag 的中位 PFS 增加了一倍多，10.1 个月（95%CI：6.4-15.7）对比 4.6 个月（95% CI：3.4 - 5.6）；（HR：0.75；95% CI：0.62-0.92，P =0.0055）。Opdualag的安全性与之前报道的 nivolumab 相似。与 nivolumab 单一疗法相比，该组合未发现新的安全事件。3/4 级药物相关不良事件在Opdualag组中为 18.9%，而在 nivolumab 组中为 9.7%。
LAG-3疗法联手PD-1不限于黑色素瘤，一线治疗肺癌疗效翻倍！
有研究表明，一款可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321）与PD-1单抗联用，在2期试验中取得积极的研究结果。可以一线治疗晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，其ORR（客观缓解率）达到47%。二线治疗头颈鳞癌患者，ORR达到33%。且无论患者的PDL1表达如何，该方案都可见效。
Nature发文，LAG3+PD-1新辅助治疗疗效优异
在不可切除的晚期黑色素瘤患者中，Relatlimab 和 nivolumab 联合免疫疗法比 nivolumab 单一疗法可改善无进展生存期。近期发表在Nature上的一项研究（2期，NCT02519322），针对可切除的临床 III 期或寡转移性 IV 期黑色素瘤患者，探索LAG3+PD-1组合新辅助疗法的临床疗效。
结果显示，在可评估的30名患者，29名（97%）进行了手术。其中17名（57%）患者获得病理完全缓解（pCR），2例（7%）接近pCR（Near pCR)，2例（7%）部分病理反应（pPR），合计70%的患者有病理缓解反应。8例（27%）无病理反应（pNR）。
中位随访24.4个月（范围为7.1-34.6个月），30例接受治疗的患者1年和2年的无事件生存率分别为90%和81%。1年和2年的RFS率（接受手术患者从手术到复发的时间）分别为97%和82%。有pCR患者的1年和2年RFS率分别为100%和91%，而无pCR患者的RFS率分别为92%和69%（P=0.10）。
PD-1/LAG-3双抗Tebotelimab在晚期肝癌初绽锋芒
在2023 年 ASCO 胃肠癌研讨会上，公布了一项开放标签、单臂、1/2 期剂量递增和扩展研究的结果，该研究旨在评估 tebotelimab 在 aHCC 患者中的安全性和有效性。
研究纳入既往接受过 ≥ 1 次全身治疗，有或没有既往 CPI 暴露的患者，接受Tebotelimab 每两周在每个 28 天周期的第 1 天和第 15 天静脉内给药一次。剂量扩展阶段包括一个接受过 CPI 的队列和一个未接受过 CPI 的队列，均以推荐的 2 期剂量 (RP2D) 进行治疗。主要终点是升级阶段的安全性，以及扩展阶段根据 RECIST v1.1 的安全性和 ORR。
截至 2022 年 4 月 27 日的数据截止，13 名患者在升级阶段接受了 tebotelimab。未观察到剂量限制性毒性，RP2D 确定为 600 mg Q2W。13 名 (18.8%) 患者出现≥3 级治疗相关不良事件 (TRAE)，最常见的是肝功能异常、淀粉酶升高和天冬氨酸转氨酶升高。在 CPI 经验队列中的 30 个可评估点中，1 例获得确认的部分缓解（PR），14 例实现疾病稳定（SD），ORR 为 3.3%，疾病控制率（DCR）为 50.0%；在 CPI 初治队列中的 30 名可评估患者中，4 名获得确认的 PR，10 名获得 SD，ORR 为 13.3%，DCR 为 46.7%。接受过 CPI 和未接受过 CPI 的队列的中位无进展生存期分别为 2.4 个月和 3.1 个月，两者均未达到中位总生存期。
Tebotelimab 在 aHCC 患者中表现出可控的安全性。在未使用 CPI 的环境和经历过 CPI 的环境中都观察到了抗肿瘤活性。
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