IVF中卵巢温和刺激VS传统刺激，应该如何选择？

欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）年会是生殖医学领域规模最大、最具影响力的年度国际学术会议之一，覆盖生殖医学领域所有专业。2023年ESHRE年会已经召开，生殖医学论坛精选了众多会议精华内容进行了翻译，希望给大家带来最新鲜、最前沿的生殖医学资讯。

本篇内容由翻译志愿者李紫檀翻译，蔡贺博士审校，供大家学习交流！

温和刺激是辅助生殖技术的未来

世界卫生组织呼吁推广一种简单、安全、有效的试管婴儿治疗方法，该方法既经济实惠又广泛可及。不幸的是，发达国家的试管婴儿治疗实践似乎正朝着相反的方向发展。他们以最大限度地提高累计活产率为借口，或者通过提供一次试管婴儿治疗就能得到“完整家庭”的“套餐”来操作，使卵巢刺激更加强烈、复杂、昂贵，并且在全球范围内难以获得。

事实上，一些随机对照试验的数据显示，无论采用轻度还是高度刺激剂量，新鲜周期和累计活产率并没有差异。这是因为，高卵巢刺激下产生的更多卵母细胞并不能转化为更高质量的胚胎，这一点已经在系统回顾和荟萃分析中得到证明。

刺激的“剂量”和“反应”之间似乎存在混淆。卵巢储备良好的年轻女性更有可能对刺激有较高的反应，尽管接受的剂量属于“温和刺激”的定义，而强烈地卵巢刺激不能改善反应不良者的反应。随着卵母细胞数量的增加，累积活产率的增加可归因于这些反应良好的患者，而这与卵巢刺激的强度无关。

类似的是，整倍体胚胎的数量与卵母细胞数量和累计活产率有关，这些因素受到女性年龄和卵巢储备的影响，而不受刺激剂量的影响。随着卵母细胞数量的增加，非整倍体和整倍体胚胎的数量都会增加，而其比例保持不变。

倡导“一劳永逸”方法的人表示，只有五分之一的女性能够产生足够数量的卵母细胞来生育一个或多个孩子。这意味着其余80%的患者将受到强烈的刺激，承担过度刺激的风险，承担治疗负担与费用，却无法实现使家庭“完整”的目标。一项随机对照试验的心理分析报告显示，与温和体外受精相比，传统体外受精治疗后抑郁症的发生率较高。即使在激动剂触发和“冷冻全部胚胎”的时代，卵巢过度刺激综合征仍未完全消除。根据世界注册表的数据，在1万个周期中大约有40例严重卵巢过度刺激综合征病例。在资源匮乏、设施和专业知识缺乏的环境下，与过度刺激相关的临床并发症，如出血和感染可能会加剧。

活产率虽然至关重要，但不能成为衡量成功的唯一指标。我们的承诺应该是通过采用有效的刺激方案，减轻患者的治疗负担和成本，改善母亲和婴儿的健康状况，使试管婴儿在全球范围内可及。只有微刺激体外受精才能实现这一全球愿景和需求，因为有越来越多的证据表明，轻度刺激的方式与传统刺激相比，既具有相同的成功率，又更安全、费用更低。对于全球所有患者群体而言，个性化地温和刺激方案是最明智的前进方式。现在是时候反思从长远来看，什么是对我们的患者和社会最有利的事情了。

传统刺激仍然是金标准

卵巢刺激仍然是试管婴儿过程的关键步骤，因为与自然或改良的自然周期相比，卵巢刺激后每个周期的周期结果明显更高。在卵巢刺激的概念下，提出了两种方法：一种是“微”刺激，主张使用低剂量的促性腺激素以产生适量的卵子，这些卵子应该足以怀孕。另一种是所谓的“传统”刺激，旨在最大程度地提高卵巢反应，目的是获得尽可能多的胚胎，并因此增加每次取卵过程中的尝试次数，以使每位患者在单个周期内的怀孕机会最大。

微刺激的拥护者声称，获得超过一定数目的卵母细胞（通常是8个卵子）是无益处的，因为这些多余的卵母细胞将无法提供高质量的胚胎。换句话说，这种说法基于一种假设，即微刺激会让优质卵子成熟，而质量较低的卵子对微刺激没有反应，处于未成熟状态。一些用过时的技术进行的旧研究支持这一观点。

然而，大量证据表明，事实恰恰相反。过去的研究曾仅考虑新鲜胚胎移植后获得活产的机会，将卵巢反应与周期结果相关联。这些研究显示，活产率随着卵巢反应变大而增加，直到大约15个卵母细胞达到平台，超过这个反应范围后，活产率则保持稳定。但此外，最近的研究考虑了在一次活产后或所有冷冻保存的活胚胎被移植后达到的累积活产率，结果显示，累积活产率的增加与卵巢反应增大之间呈线性关系，只有当卵巢反应超过35—40个卵子时，累积活产率才趋于稳定。

最近一项研究分析了美国辅助生殖技术协会诊所结果报告系统中的40多万个周期，证实了这些数据。这样大规模的样本允许根据年龄、身体质量指数、抗米勒管素或不孕症诊断进行分层分析，进一步证实了这些发现。总而言之，这些研究表明，在使用轻度刺激时并不存在某种“卵母细胞质量选择”的概念。卵巢反应强烈时，优质卵子和非优质卵子的数量都会增加。

卵巢刺激影响卵母细胞质量的观点已经存在了30多年。基于动物模型中观察的理论概念表明，事实可能如此。然而，对人类的研究无法证明这一假设。在这种情况下，证明这一概念的最佳模型是非刺激周期和传统刺激周期之间的患者内部比较。迄今为止，我们的研究团队已经按照这种方法进行了两项研究。在第一项研究中，我们纳入了46名卵母细胞捐赠者。在这两个周期中，我们对获得的胚胎进行了胚胎染色体筛查，当时还使用了荧光原位杂交技术对第三天的胚胎进行检测。研究显示，两组胚胎的非整倍体率没有显著差异（34.8%vs32.8%），这表明卵巢刺激不会对其造成伤害。最近，在40例年龄介于30至38岁的不孕患者中，通过二代测序技术（NGS）对活检囊胚进行染色体检查，结果再次证实了这些发现。

综上所述，研究和临床证据表明，传统卵巢刺激是IVF的首选方法，因为它并不会影响卵母细胞质量，同时还会增加每取卵周期的累计活产率。

文章来源：

1.G Nargund, O-110 Mild stimulation is the future in ART, Human Reproduction, Volume 38, Issue Supplement_1, June 2023, dead093.133, https://doi.org/10.1093/humrep/dead093.133

2.E Bosch Aparicio, O-111 Conventional stimulation remains the gold standard, Human Reproduction, Volume 38, Issue Supplement_1, June 2023, dead093.007, https://doi.org/10.1093/humrep/dead093.134