随机试验中的样本量考量

普遍的概念认为随机试验需要产生样本量大小相等的各个比较组。这种概念上的误解导致研究者强行达成样本量相等而产生偏倚，尤其如果应用的是不科学的方式。在随机对照试验中，尤其是使用排列区组随机法(permuted-block randomisation) 的非双盲试验(non-douhle-blindedtrials) 中，绝对均等的样本量对提高统计学的把握度没有什么帮助，而且潜在地威胁了不可预测性。

在 分组前进行恰当的分配隐藏，分组后对所有参与试验的人恰当设盲使得之前的分组不可知，从而防止预测之后的分组。恰当的设盲减小了对不可预测性的需求。但 是，即使在本应是盲法的试验中，分组后的设盲并非总是成功的。例如，如果试验研究者发觉病情进展很快，从临床角度来说显然是副作用所致，这样就暴露了所指 定的于预措施，因而盲法也不可能防止预测。

限制性随机化方法(restricted randomisation) 是用来平衡样本大小的。这种平衡通常能增强统计把握度(power)，并在试验期间可能进行治疗效果或结局评测的时间点上表现出来。此外，层内的有限制的随机化法对要从分层中获益的研究者而言变得至关重要。因此，科学合理的理由可为限制提供支持。

整体来说，研究者较少使用简单随机法，而过度使用了固定区组随机法。但是有效的限制并不需要产生完全相等的样本大小。一个试验的把握度对组间样本量上的轻微差异并不敏感。区组大小随机化能帮助减少选择偏倚，但是某些情况下可能不会消除它。

对于大于200 名受试者的非双盲试验，研究者应该使用简单随机法，并接受样本量的适当差异。这种不可预测性反映了随机法的本质。我们认同产生的轻度不平衡的分组样本量，并鼓励采纳这种不平衡性。对于总体样本量小于200 的非随机双盲对照试验，或者在非随机双盲对照试验的主要分层及亚组中，瓮随机化法比区组法更能增强不可预测性。

混合随机方法(mixed randomisation)是一个更简单的选择，它可以在现今理解的简单随机法和排列区组随机化法的背景之下获得不可预测性。简单随机法提供不可预测性，而排列区组法在提供平衡的同时避免了绝对平衡会导致的选择偏倚。

如果研究者不能在主要分析中包括所有被随机化分组的受试者，那么随机化就失去了意义。因此，评价一个随机对照临床试验的关键原则是评价其剔除(exclusions)、退出、失访，以及偏离研究方案的情况。

研究者可以在随机化开始前剔除研究对象(exclusions before randomisation)。 在随机化之前剔除不合适的受试者不会使治疗的比较产生偏倚，但是会影响试验结果的外推性。一个试验在随机化前的入选标准应该是清晰的、特异的、可执行的。 读者需要评估入选标准中是否存在一些条款，会使试验样本人群呈非典型性或不能代表所感兴趣的人群。研究问题决定了研究方法。有时候，研究者制定了过多的人 选标准以至试验结果外推的人群极小，没人感兴趣。此外，也会使入选研究对象变得十分困难。

在随机化之后剔除研究对象(exclusions after randomisation) 会 使治疗效果间的比较产生偏倚。原则上，对随机化之后剔除的评估非常简单：任何发生在随机化之后的剔除均是不允许的。一个可以减少随机化过程之后剔除受试者 的实用方法是，尽量在最后时刻对受试者进行随机化分组。如果在确定受试者时即进行随机化分组，而不是在治疗开始前进行，那么任何发生在治疗开始前的剔除都 将成为随机化之后的剔除。在一些试验中，参与者被入选了，之后却发现不符合入选条件。这种情况常不是随机发生的，所以在这一时刻剔除人选者会造成结果严重 偏倚。不符合人选标准的受试者应保留在试验中。研究者有时报道，他们将那些在治疗开始前或治疗产生效果前发生结果事件的受试者剔除。如果这一论证成立的 话，那么在整个试验过程中，所有安慰剂组发生死亡的患者均可以被剔除，因为理论上，没有一例死亡和治疗相关。随机化分组可以平衡各组间那些不可归因的死 亡。任何在随机化分组后发生的受试者剔除都会损害这种平衡。在很多试验中都会发生偏离所分配治疗的事件。有些研究者建议在最终分析时应剔除那些严重偏离所 分配治疗的受试者，或者只包括偏离前的那部分数据。然而对于主要分析，这使得两个治疗组的患者不再具有可比性。研究者应该随访所有偏离试验方案的患者，并 且将他们的数据包括在原分配的组别中进行分析。

在主要分析时，需包括所有受试者，并且按原分组进行分析，即意向性分析(intent-to-treat analysis)。简单来说，一旦受试者被随机化分组了，就应按照随机化时的分组进行分析。但实际中，常常会有失访(loss to follow-up)。完全没有失访是不可能的。因此，研究者必须采取充分的措施尽可能地留住受试者。

有的研究者建议使用5 和20 准则(5 and 20 rule)，失访率小于5% 偏倚较小，失访率大于20% 会严重影响试验内部真实性， 5%-20% 之间导致中等程度的问题。通过用最差的情况作敏感性分析，他们提出当失访率超过20% 时，试验的真实性难以成立。事实上，有些杂志拒绝发表失访率超过20% 的研究。在那些结局事件较少的情况下，是不要让失访率超过结局事件的发生率。比失访率的绝对值更重要的是两组之间失访率的差异。如果失访与不快或不适感、毒'性、 或治疗有效性有关，会产生偏倚。在任何情况下，研究都应该记录并分析失访者的数据到失访的那个时间点。此外，研究者还可利用试验档案等形式提供试验过程中 被随机化分组的受试者的清晰信息。在次要分析中，研究者还可以进行按方案或按治疗的受试者分析。这些分析应该被描述为次要分析，并注明是非随机化的比较。 在分析时剔除受试者可能会得到错误的结论。对剔除的不恰当处理会导致严重的方法学问题。然而，有些对不恰当剔除的解释吸引了读者，掩盖了其问题的严重性。 对剔除的不恰当处理会减弱研究的真实性。

总之，研究者应采用意向性分析，尽量减少随机化过程之后剔除受试者。