THBS1基因变异和 mRNA 表达与缺血性卒中和卒中后长期死亡风险的关联

中风每年影响全球 1370 万人，每年有 550 万人死于中风，是导致死亡的第二大原因。中风的主要亚型包括缺血性中风（IS）和出血性中风（HS）。目前中国脑卒中患者约1300万，死亡人数占总死亡人数的22.33%。因此，探索中风的病因对治疗和预防中风很重要。

先前的研究表明，高血压或糖尿病史、高血压、吸烟、大量饮酒被认为是IS的可改变危险因素，而年龄、性别和遗传因素是不可改变的风险因素。通过当前的全基因组复杂性状分析计算，IS 的估计遗传力约为 37.9% ，因此，IS缺失的遗传力和基因-环境相互作用仍有待进一步探索。

Thrombospondin-1 (THBS1) 是一种从血小板、巨噬细胞和脂肪细胞释放的多功能糖蛋白，参与广泛的生理和病理过程，例如组织重塑、伤口愈合、血管生成和炎症调节，还可以调节转化生长因子-β1 ( TGF- β1 )的激活。此外，与对照组相比， tPA 治疗后2小时后IS 患者的血浆 THBS1 水平升高。因此，血清 THBS1 水平被认为是基线和 6 个月后良好结果的独立预测因子。因此，需要进一步的基于人群的研究来验证THBS1和 IS 之间的关联。

这项研究旨在通过在中国人群中进行病例对照和队列研究，探讨THBS1的遗传变异，以及 mRNA 表达是否与IS易感性和卒中后长期死亡有关。

研究结果

1、病例对照研究中THBS1变体与IS的关联分析

在对照组和IS组中，SNP rs2236741的基因型和等位基因分布均遵循HWE，调整协变量后，两个 SNP 的显性和隐性模型与IS没有显着关联（表 1）。按年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病和血脂异常进行的进一步分层分析未发现任何显着关联。THBS1亚型之间没有显着关联。

表1 病例对照研究中THBS1变异与缺血性卒中风险的关联分析

2、THBS1变异体与缺血性卒中后长期死亡风险的关联分析

rs2236741 和 rs3743125 的变体与IS后的长期死亡无关，两种 SNP 的显性和隐性模型也与长期死亡无关（表2）。

表2  THBS1变异与中风后长期死亡风险的关联分析

3、缺血性卒中病例与对照组THBS1 mRNA表达的比较

IS 病例中THBS1的mRNA表达水平与对照组大致相等。按年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病和血脂异常进行的进一步亚组分析，并未观察到在IS病例和对照之间检测到THBS1 mRNA 表达的显着差异。此外，在IS 的三个亚组和对照组之间，也未检测到THBS1 mRNA 表达的显着差异（图 1）。如图2所示，THBS1对照组的 rs3743125 GG、GA 和 AA 携带者的 mRNA 表达水平有显着差异，而 IS 组则无差异。

图1 不同亚型IS和对照组病例中THSB1常见变体的mRNA表达

图2 rs2236741和 rs3743125 不同基因型之间的THBS1基因mRNA 表达

4、血小板反应蛋白-1 mRNA表达与缺血性脑卒中患者预后的关联分析

RCS 回归分析发现，THBS1 mRNA表达与IS患者的全因死亡、中风死亡和IS死亡风险之间并不存在显着的线性或非线性相关性。

图3 全因死亡、卒中死亡和 IS 死亡与IS患者的THBS1 mRNA 表达无关

在这项研究中，作者调查了THBS1的变体和 mRNA 表达与 IS 风险和中风后长期死亡的关系。结果表明，THBS1的SNP与IS之间没有显着关联。此外，IS 病例中的THBS1 mRNA 表达与对照组中的表达大致相等，在总人群中和在不同亚组中也是如此。THBS1 mRNA表达与IS预后无显着相关性，包括NIHSS评分、mRS评分等。因此， THBS1变体和mRNA 表达与 IS 风险和中风后长期死亡没有显着关联。

总之，虽然这些发现需要更多的验证，但结果表明，THBS1 多态性与IS发病率或IS长期死亡风险之间没有显着关联，并且在IS患者之间观察到，THBS1 mRNA 表达没有显着差异。这项研究结果虽然是负面的，但也可能有助于验证THBS1变体和表达不影响IS易感性的问题，并可能为THBS1和IS之间的相关性提供有用的证据和指导。

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