eClinicalMedicine：李子孝/王拥军教授团队提出缺血性卒中精准表型

2022年9月，首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心李子孝教授、王拥军教授团队在国际期刊《eClinicalMedicine》发表了题为“Data-driven clustering approach to identify novel phenotypes using multiple biomarkers in acute ischaemic stroke: a retrospective, multicentre cohort study”的研究论文。

该研究基于大数据驱动首次对急性缺血性卒中患者进行了全面系统性的分析，提出新的基于生物标志物的急性缺血性卒中精准表型，实现对卒中人群的精准风险分层，揭示AIS不良预后相关的病理生理学机制，为未来降低卒中疾病负担新的干预策略奠定了基础。附属北京天坛医院丁玲玲博士后为第一作者，王拥军教授和李子孝教授为共同通讯作者。

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）是严重威胁人类健康与生命的重大疾病，已成为全球性致死、致残的主要病因之一。有证据表明部分AIS患者在接受指南推荐的规范化二级预防治疗后仍存在较高卒中复发和致残等不良结局风险，亟待通过个体化精准干预策略进一步改善患者预后。AIS是一种复杂的、多因素疾病，人群异质性大，如何发现有效的生物标志物，构建实现疾病预后风险分层、反应疾病病理生理学机制以及治疗反应性的AIS精准表型是实现缺血性卒中精准诊疗亟待解决的关键问题。

为回答上述重要临床问题，李子孝教授、王拥军教授团队利用第三次中国国家卒中登记（The Third China National Stroke Registry, CNSR-III）队列研究数据，首次提出了一种基于数据驱动构建急性缺血性卒中精准表型的方法。精准表型通过描述与治疗反应性、临床结局（如复发、致残、死亡等）密切相关的单一或一组疾病属性，揭示患者个体差异，是研究疾病的重要基础。研究对AIS患者的92个特征，包括：人口学特征、凝血功能、肝肾功能、炎症标志物、糖代谢、脂代谢、同型半胱氨酸代谢、肠道菌群代谢产物、影像特征等进行深入分析。采用高斯混合模型(Gaussian Mixture Model, GMM) 进行无监督聚类，获得4个基于不同生物标志物、反映不同病理生理学机制的新表型（Phenotype），并在验证队列中对上述4个表型（Phenotype）进行了验证，可以实现有效的疾病预后风险分层。其中，以炎症、肾功能异常为主要特征的Phenotype 2的3个月卒中复发 (校正风险比[adjusted hazard ratio, aHR] 2.02, 95% 置信区间[confidence interval, CI] 1.04-3.94)，死亡 (aHR 18.14, 95%CI 6.62-49.71)以及不良功能结局（校正比值比[adjusted odds ratio, aOR] 5.62, 95% CI 3.67-8.60）风险最高；以同型半胱氨酸代谢异常为主要特征的Phenotype 4，以糖代谢、脂代谢异常为主要特征的Phenotype 1风险次之；以小动脉闭塞为主要特征的Phenotype 3风险最低。并进一步通过蒙特·卡罗随机模拟方法（Monte Carlo method）发现以炎症、肾功能异常为主要特征的Phenotype 2对强化他汀治疗的反应性良好。研究最终应用10个关键生物标志物构建预测模型，在精准预测实现风险分层的同时，也便于在临床中实现转化应用。

该研究应用机器学习方法在全国性卒中队列中发现可靠的生物标志物，首次探索性地利用生物标志物构建了急性缺血性卒中的精准表型，有助于进一步理解缺血性卒中发生发展的病理生理学机制，为精准诊疗干预提供方向。

图.表型（Phenotype）的生物标志物热图

该研究由北京市自然科学基金重点研究专项(Z200016)、北京市科委医药协同科技创新研究专项(Z201100005620010)、国家自然科学基金(82101360, 92046016, 82171270)、中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2019-I2M-5-029) 和首都医科大学卒中精准临床诊疗与研究中心等项目资助。

王拥军

神经病学教授，主任医师，博士生导师，现任首都医科大学附属北京天坛医院院长、国家神经系统疾病医疗质量控制中心主任、国家神经系统疾病临床医学研究中心副主任、北京脑保护高精尖创新中心主任、中华医学会神经病学分会主任委员、《Stroke & Vascular Neurology》杂志主编。国家“十二五”科技支撑计划脑血管病领域首席专家、国家“十三五”重点研发专项非传染性慢病领域首席专家、国家重大新药创制科技重大专项总体专家组成员。长期致力于脑血管病复发预防策略研究，相关成果以通讯或共同通讯作者在《New Engl J Med》《JAMA》《BMJ》《Circulation》《Science Translational Medicine》《JAMA Neurology》上发表论著14篇，并作为第一完成人于2016年和2020年两次获得国家科技进步二等奖。此外，获得首届全国创新争先奖章、吴阶平医药创新奖和谈家桢生命科学临床医学奖。

李子孝

神经病学教授，主任医师，博士生导师，现任首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心副主任。北京脑科学与类脑研究中心兼聘北脑学者，入选国家级百千万人才工程、人社部“有突出贡献中青年专家”称号、青年北京学者等人才项目；中国卒中学会医疗质量管理与促进分会第二届委员会主任委员、中华医学会神经病学分会脑血管病学组委员。先后主持国家重点研发计划项目、国自然项目等7项；以通讯或第一作者（含共同）在《JAMA》《BMJ》等国际著名期刊发表SCI论文52篇；以第二完成人获得国家科技进步二等奖1项（2020）。