取不完的肾结石，只因基因突变，可喜的是，国内有药可医

25岁的小强命运多舛，2岁时发现了肾结石，从此与医院结缘，20多年来反复出现腰痛，诊断为"双肾结石"，先后行6次"取石术"，结石仍反复发作，曾检测结石成分为一水草酸钙、二水草酸钙。

2年前检查时发现血肌酐升高，查尿素氮12.16 mmol/L，肌酐281 μmol/L，尿酸493 μmol/L，腹部CT 示双肾及右侧输尿管多发结石及右肾萎缩，多发肾囊肿，左侧肾盂及输尿管轻度积水，予以行左输尿管镜钬激光碎石术和双J 管置入术治疗。16 个月前，小强因阵发性腹痛来诊，入院后泌尿系超声：右肾大小约83 mm×41 mm，左肾大小约102 mm×47 mm，双肾探及多个囊性回声和多个强回声；血白细胞计数6.78×109/L，红细胞计数2.45×1012/L，血红蛋白66 g/L，尿素氮21 mmol/L，肌酐617 μmol/L，尿酸508 μmol/L，磷2.06 mmol/L，钾4.86 mmol/L，氯107 mmol/L，钙2.15 mmol/L，二氧化碳结合力16.9 mmol/L。尿液分析：尿白细胞（±），尿蛋白（2+），葡萄糖（±），尿总蛋白肌酐比值1.1 g/g，甲状旁腺素526 ng/L，尿草酸高于正常值2倍多，尿钙1.49 mmol/24 h（参考范围2.5～8.0 mmol/24 h），尿草酸/肌酐27.97 μmol/mmol。

小强回忆，过去几年出现视力模糊，皮肤损伤出疼痛，牙齿脱落。体格检查明显没有门牙，肘部、膝关节和踝关节有滑膜炎;手指关节畸形;背部和腿部有轻微的皮下结节。裂隙灯检查可见角膜钙沉积。医生怀疑，小强很可能患有一种罕见病，接下来的检查结果也证实了这一点：腹部ct显示双肾肾钙化。手部x光片显示高密度干骺带和软组织钙质沉积。皮下结节活检标本显示双折射草酸钙沉积。基因检测中观察到两个AGXT变异，并诊断为原发性高草酸尿症1型。

原发性高草酸尿症是一种罕见的常染色体隐性疾病，涉及肝脏草酸生产过剩，可能多年未被诊断。早期症状包括肾钙化症和肾石症。随着肾功能恶化，可能发生全身草酸沉积，包括关节、骨骼、眼睛和皮肤。该病的患病率约为3/1000000。我国目前缺乏流行病学数据。

临床对该病认识不足，常导致误诊、漏诊，患者就诊时常已进展为终末期肾脏病（ESRD）。57%的PH1患者在40岁前会发展为肾功能衰竭，88%的PH1患者会在60岁前出现肾功能衰竭，甚至发生移植肾结石。

原发性高草酸尿症（PH）是一种常染色体隐性遗传病，临床上以尿草酸排泄增加、反复草酸钙尿石形成、肾钙质沉着和全身不溶性草酸盐沉积为特征。PH发病是因基因突变导致肝脏产生过量草酸引起，根据基因突变类型的不同，PH可分为3型。

Ⅰ型PH（PH1）与2号染色体上AGXT 基因突变有关。AGXT基因编码丙氨酸乙醛酸转氨酶(AGT)，该酶可将乙醛酸转化为甘氨酸，其缺乏可使乙醛酸在细胞质中积聚，从而导致乙醇酸和草酸增多。早期可能无明显症状，但随着病情进展，可能出现肾结石、肾功能衰竭等。如果不进行干预，常会导致终末期肾病（ESRD）。

Ⅱ型PH（PH2）与10号染色体上GRHPR基因突变有关。GRHPR基因编码乙醛酸羟基丙酮酸还原酶 (GRHPR)，该酶可将乙醛酸转化为乙醇酸，其缺乏会导致乙醛酸积聚，最终被乳酸脱氢酶 (LDH) 转化为草酸。通常在青少年或成年早期出现症状，表现为反复性肾结石。与类型一相似，若不进行治疗，可能进展至ESRD。

Ⅲ型PH（PH3）与9号染色体上HOGA1基因突变有关。HOGA1基因编码4-羟基2-酮戊二酸醛缩酶，其缺乏会限制4-羟基2-酮戊二酸转化为乙醛酸，这将使更多的酮戊二酸转向草酸途径。多见于儿童，可能出现发育迟缓和肾功能异常。较为少见，但若不加以重视，仍有可能发展为ESRD。

肾脏表现主要是由于尿草酸排泄增多，与钙结合，形成草酸钙肾结石。常见于反复肾结石，表现为腹痛、尿血等。典型的患者会出现肾绞痛症状，放射到腹股沟，通常伴有恶心和呕吐，以及排尿困难和血尿。肾组织内草酸钙的沉积和草酸钙结石的形成，共同导致进行性肾损伤，最终可导致肾功能下降乃至导致终末期肾病。可见肾功能下降。全身症状包括乏力、食欲减退、体重下降等，严重时可引发器官功能障碍。草酸钙的全身沉积会引起其他系统的病变。如心肌病、贫血、骨痛等等。

除常规生化检查外，任何怀疑患有高草酸尿症的患者都应通过收集24小时尿样来检测尿草酸排泄情况。成人的正常24小时尿草酸盐水平为40毫克或更低。一般来说，高草酸尿症患者24小时尿草酸盐水平>75毫克，大部分患者每天可达100毫克以上。基因检测，可确认具体的酶缺乏类型，帮助制定个性化治疗方案。

目前PH1的治疗手段是执行个体化治疗。早期以保守治疗，低草酸饮食如菠菜、坚果、巧克力等。增加液体摄入，促进排尿，有利于结石排出，大量补液以防止草酸过饱和，或是口服枸橼酸盐以碱化尿液并减少尿钙排泄。出现透析指证但又不能进行肝肾联合移植时，采取血液透析、腹膜透析或者两者联合。当病情进展到慢性肾脏病4，5期时采取肾脏移植。少数患者大剂量服用吡哆醇有效。

2020年11月23日，RNAi疗法鲁玛司兰OXLUMO（Lumasiran）作为首个治疗原发性1型高草酸尿症（PH1）的药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，也是目前全球唯一上市的针对PH1病因的药物。目前该药品可在乐城先行区内的上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院（海南博鳌研究型医院）（简称瑞金海南医院）、博鳌超级医院申请使用。