Nat Commun 武汉大学人民医院唐其柱/马振国团队揭示心脏转录因子IRX2介导心脏纤维化的分子机制

持续的心脏应激造成心脏细胞外基质的过度生成，从而导致心脏纤维化。心脏发生纤维化后会增加左室硬度，破坏心脏传导系统，严重影响心脏的收缩和舒张功能，增加患者的死亡风险。心脏纤维化的机制仍不清楚，目前心脏纤维化缺少有效的临床治疗方法。

IRX2是一种属于Iroquois家族的转录因子，它在扩张型心肌病小鼠模型中表达增加，可被丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活，发挥转录因子的作用，调节基因的转录表达，影响细胞的增殖和分化。然而，IRX2在心脏纤维化中的作用尚不清楚。

2023年8月16日，武汉大学人民医院唐其柱教授和马振国副教授在Nature Communications上发表了题为“IRX2 regulates angiotensin II-induced cardiac fibrosis by transcriptionally activating EGR1 in male mice”的研究论文，揭示IRX2在心脏纤维化中的作用及分子机制，为心脏纤维化治疗提供新思路。

首先，该研究发现，IRX2在已经发生纤维化的小鼠心脏和人体心脏中表达上调；分离心脏各细胞亚群发现，IRX2的变化主要集中在成纤维细胞。该研究还发现，心脏纤维化过程中IRX2阳性的肌成纤维细胞数目明显增加。

为了明确IRX2的作用，研究者分别构建了成纤维细胞IRX2特异性敲除小鼠、肌成纤维细胞IRX2特异性敲除小鼠、肌成纤维细胞IRX2特异性转基因小鼠，利用血管紧张素II输注或胸主动脉缩窄手术构建纤维化模型。研究者发现，IRX2特异性敲除可显著减轻小鼠的心脏纤维化，改善心脏功能。与之相反，IRX2特异性过表达则明显加重小鼠的心脏纤维化。这些结果表明，IRX2介导小鼠心脏纤维化的发生。心肌细胞IRX2特异性敲除没有减轻小鼠的心脏纤维化，排除了心肌细胞来源的IRX2对纤维化重构的影响。

为了进一步探究IRX2调控心脏纤维化的核心机制，研究者进行RNA-seq与ChIP-seq，然后进行生物信息学分析，最后将目光锁定于EGR1。IRX2可结合到EGR1的启动子上，增加EGR1的表达，后者启动TGF-β3、PAI-1、PDGF等基因的转录。

最后，为证实IRX2的促纤维化效应依赖于EGR1，研究者将EGR1敲除，发现EGR1敲除可抵消IRX2的促纤维化作用，改善肌成纤维细胞IRX2特异性转基因小鼠的心功能。

综上所述，本研究揭示了IRX2在心脏纤维化过程中的作用。IRX2通过直接结合到EGR1基因的启动子区域，增加EGR1含量，刺激下游促纤维化基因的表达，介导心脏纤维化的发生。本研究证实IRX2可介导心脏纤维化的发生，靶向IRX2可能是治疗心脏纤维化的新策略与新方向。

本研究由武汉大学人民医院唐其柱教授团队完成，马振国副教授为本文第一作者，唐其柱教授为本文唯一通讯作者。本研究受到国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金面上项目、湖北省青年拔尖人才项目、武汉市曙光计划人才项目以及中央高校基本科研业务费专项资金项目的资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-40639-6