EBioMedicine：RAS抑制剂对香港糖尿病监测数据库(2002-2019)中所有部位癌症和死亡率的影响

背景：在全球范围内，癌症已经取代心血管疾病(CVD)成为死亡的主要原因。五分之一的人在其一生中可能会患癌症，到2020年，八分之一的男性和十一分之一的女性会死于癌症。癌症和CVD是二型糖尿病患者的主要共病(T2D)。T2D与2倍增加的CVD风险和1.3至3倍增加的癌症风险相关。医疗保健的改善导致CVD和相关死亡的发生率下降，部分原因是心血管风险因素得到更好的控制。这些不断变化的疾病状况预示着在患有糖尿病的老龄人口中，癌症导致的未满足的医疗保健需求不断增加。糖尿病，尤其是T2D，与某些癌症(肝癌、胰腺癌、结肠癌和直肠癌、胆囊癌、子宫内膜癌和乳腺癌)的风险增加相关。糖尿病患者癌症风险的增加可能是通过高血糖症、高胰岛素血症、炎症或糖尿病和癌症共有的其他风险因素(如肥胖)介导的。糖尿病患者经常使用抗高血压药物进行治疗，以保护心血管和肾脏。

关于高血压和癌症风险之间的关系，证据并不一致。在观察性研究中，高血压与癌症风险增加相关。然而，在一项使用遗传变异探索因果关系的孟德尔随机化分析中，血压似乎不是癌症的因果风险因素。肾素-血管紧张素系统(RAS)通过血管紧张素-II的形成在血压调节中发挥着关键作用，血管紧张素-II是具有促炎作用的最强血管收缩剂之一。实验和临床研究表明，糖脂毒性可激活血管紧张素II，增加血管生成和细胞粘附、侵袭和增殖，从而可能增加癌症风险。

另一方面，使用RAS抑制剂(RASi)治疗，包括血管紧张素II I型受体阻滞剂(ARBs)或血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)可降低血管紧张素II的活性，可能具有抗癌作用，因为许多类型的癌症表达血管紧张素II I型受体(ATR 1)。尽管这具有生物学上的合理性，但与大量关于RASi对心血管疾病的益处、风险。

鉴于RAS在糖尿病中的重要性及其多能效应，我们假设:

1) RASi的使用与T2D全部位癌症、糖尿病相关癌症和癌症特异性死亡率的降低相关；

2)使用钙通道阻滞剂(CCBs)作为对照，RASi对癌症的保护作用是分类特异性的，且独立于其抗高血压作用。在这种情况下，CCBs与癌症的相关性已得到广泛研究，大多数研究表明风险为中性。在一项观察性病例对照药物监测研究中，包括9513名癌症患者和6492名对照，CCBs的使用与癌症无关。在这项研究中，

目的：我们使用了来自全地区电子医疗记录(EMR)系统的真实数据，并评估了RASi与癌症事件和相关死亡率的时变风险相关性。由于ACEi和ARBs降低血管紧张素-II活性的机制不同，我们还直接比较了仅使用ACEi和仅使用ARBs的患者与癌症的风险关联。

方法:我们对2002-2019年香港糖尿病监测数据库(HKDSD)中的253，491名患者进行了新用户设计的队列研究。我们评估了随时间变化的RASi使用(ACEi和ARBs)与所有部位癌症、糖尿病相关癌症和癌症特异性死亡率之间的关系，包括与钙通道阻滞剂(CCBs)新使用者作为主动比较组进行比较。

结果：在253491人中，133730人(52.8%)为新RASi患者，119761人(47.2%)为非RASi使用者，中位随访期为6.3年(四分位间距:3.4-9.2年)(1，678，719患者年)。在对随时间变化的协变量进行倾向评分加权和调整后，RASi的使用与全部位癌症(HR=0.76，95%CI: 0.74-0.79)、糖尿病相关癌症(HR=0.79，95%CI: 0.75-0.84)、癌症特异性死亡率(HR=0.50，95%CI: 0.47-0.53)和糖尿病相关癌症死亡率(HR=0.49，95% CI:0.44)的较低风险相关在RASi使用者中，与ACEi相比，ARBs的使用与较低的癌症特异性死亡风险相关(HR=0.77，95%CI: 0.66-0.91)。使用RASi与每1000人年2.6(95%可信区间:2.3-3.0)的全部位癌症预防和每1000人年2.2(95%可信区间:2.0-2.5)的癌症相关死亡率相关。在新RASi与新CCBs使用者相比，癌症特异性死亡率风险较低。

图1 与非RASi (A)和新型钙通道阻滞剂(CCB)相比，新RASi的使用与癌症事件和相关死亡率的风险关联(B)。

图2 Aalen累加风险模型中95%可信区间(CI)的RASI的累积治疗效果。

图3.仅使用ACEI和仅使用ARB的新使用者之间癌症事件风险的比较。

结论:在T2D，RASi的使用与较低的癌症风险独立相关，与ACEi相比，ARBs的使用者有更强的相关性。如果得到其他现实世界研究和试验的证实，RASi对糖尿病患者的益处可能超出心血管-肾脏保护。

原文出处：

Yang A,  Wu H,  Lau ESH,  et al.Effects of RAS inhibitors on all-site cancers and mortality in the Hong Kong diabetes surveillance database (2002-2019).EBioMedicine 2022 Aug 12;83