Arthritis Res Ther：改进型间充质干细胞来源细胞外囊泡对系统性红斑狼疮的长期治疗效果

系统性红斑狼疮（SLE）是一种难治的慢性自身免疫疾病，其病因尚不明确，可能与遗传、表观遗传、环境及免疫调节失衡有关。目前的治疗方法包括免疫抑制剂、糖皮质激素及抗疟药，但这些药物的长期使用存在显著副作用且对部分患者疗效有限。近年来，间充质干细胞（MSC）因其免疫调节及组织修复能力被认为是治疗难治性自身免疫病的新兴策略。然而，MSC治疗的实际应用受到细胞特性不稳定、长期培养导致的干性丧失及输注相关毒性等限制。基于此，MSC来源的细胞外囊泡（EV）因其免疫调节作用及更少的副作用成为替代策略。本研究旨在探索改进型MSC（iMSC）及其经疾病调控免疫细胞条件培养基预处理的细胞外囊泡（CM-EV）在SLE模型中的长期治疗效果及其潜在机制。

实验以45只NZB/W F1雌性小鼠为对象，分为三组：对照组（C组，n=15），接受生理盐水注射；iMSC来源细胞外囊泡组（ASC-EV组，n=15），接受ASC-EV注射；以及经条件培养基预处理的iMSC来源细胞外囊泡组（CM-EV组，n=15），接受CM-EV注射。从小鼠6周龄起，每周通过尾静脉注射相应的治疗制剂直至42周龄。实验期间监测小鼠的生存率及严重蛋白尿发生率，并定期采集血清测量抗双链DNA抗体（anti-dsDNA）水平、尿蛋白浓度及血尿素氮（BUN）。通过组织病理学、免疫荧光及流式细胞术分析肾脏病理变化、免疫细胞亚群比例及脾脏特异性miRNA表达。此外，采用ELISA法测定治疗相关的关键因子（TGF-β1、IL-1Ra、PGE2）及血清细胞因子水平。

研究发现，CM-EV组的抗SLE疗效显著优于ASC-EV组。CM-EV治疗显著延长小鼠生存期（43周时生存率为80%），降低抗dsDNA抗体水平（40周龄时较对照组降低约50%），并改善肾组织病理学评分（中位评分从对照组的3.8降至1.5）。此外，与ASC-EV相比，CM-EV显著提高TGF-β1表达水平（升高约40%），并上调miR-155-5p和miR-142-3p的表达。CM-EV组还表现出更低的M1型巨噬细胞比例（减少约30%），同时显著增加M2型巨噬细胞比例（提升约50%）。在脾脏中，CM-EV治疗显著下调SLE相关miRNA（如miR-182-5p及miR-183-5p）的表达水平。此外，ASC-EV组尽管降低了严重蛋白尿发生率，但未显著改善小鼠生存率。

生存率、严重蛋白尿发生率、血清抗双链DNA抗体（anti-dsDNA）水平和血尿素氮（BUN）浓度。生存率监测至小鼠43周龄，严重蛋白尿的发生率（尿蛋白浓度≥300 mg/dL的小鼠比例）监测至42周龄（每组n=15）

本研究首次证实，经疾病条件培养基预处理的iMSC来源细胞外囊泡（CM-EV）在SLE小鼠模型中表现出强效且长期的免疫调节及治疗作用。这一新型策略通过促进抗炎因子表达、调节巨噬细胞极化及抑制SLE相关miRNA表达，从而延缓疾病进展、改善肾功能及延长生存期。CM-EV为未来SLE的治疗提供了新的可能性。

原始出处：

Therapeutic effects of extracellular vesicles derived from mesenchymal stem cells primed with disease-conditioned-immune cells in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther 26, 201 (2024). https://doi.org/10.1186/s13075-024-03435-1