J Clin Endocrinol Metab：在新诊断的药物敏感2型糖尿病患者中，低骨转换与低胰岛素敏感性相关

背景：骨是一个动态器官，在一个被称为骨重塑的连续、耦合和严格调控的过程中被吸收和形成，这一过程保存了骨骼的完整性并维持了钙的稳态。随着年龄的增长，骨吸收超过骨形成，导致骨质流失和男性和女性骨质疏松症的风险更高。包括血清I型前胶原n端前肽(PINP)作为骨形成的参考标志物，血清I型胶原c端末端末端肽(CTX)作为骨吸收的参考标志物，被国际骨质疏松基金会和国际临床化学联合会推荐，反映了整体骨吸收和形成。此外，BTMs的测量在临床上通常用于评估骨质疏松症患者对抗吸收治疗的反应。

虽然骨质疏松症患者开始抗吸收治疗后BTMs的减少显示出良好的效果，但大多数骨质疏松症患者在接受抗吸收治疗后，BTMs的减少可能会导致骨折风险较低。尽管2型糖尿病(T2D)患者的BTMs较低，但T2D患者髋部骨折的风险增加1.3倍，椎体骨折的风险增加1.3倍。较高的骨折风险不能用年龄相关的骨质流失加速或低骨密度(BMD)来解释，因为T2D患者的骨密度正常甚至较高。尽管BTMs不能预测T2D患者的骨折风险，但长期抑制T2D患者的骨转换可能会损害微损伤修复，导致骨微裂缝积聚，从而对骨质量产生负面影响。解释T2D中骨转换减少的机制尚不清楚。

临床前研究表明，高血糖促进脂肪生成而不是成骨，损害成骨细胞生长和凋亡，抑制破骨细胞生成，与低骨转换状态相对应。此外，高水平的硬化蛋白(一种骨细胞分泌的内源性骨形成抑制剂)可能部分解释了T2D患者骨形成标志物水平较低的原因。

T2D是由胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足引起的异质性疾病。临床特征，如胰岛素敏感性、β细胞功能、年龄、血红蛋白A1C (HbA1c)和体重指数(BMI)，最近已被用于识别在β细胞功能和胰岛素敏感性、治疗反应和糖尿病并发症风险方面存在差异的T2D表型。其中一种分类包括基于稳态模型评估(HOMA)的三种T2D表型:胰岛素缺乏表型，主要以低β细胞功能和高胰岛素敏感性为特征;经典表型，以低β细胞功能和低胰岛素敏感性的结合为特征;高胰岛素血症表型，以低胰岛素敏感性和高β细胞功能为特征。同时，β细胞功能或胰岛素敏感性的变化是否解释了T2D患者BTMs、BMD水平和骨折风险的异常仍有待确定。

胰岛素通过刺激成骨细胞的增殖和分化而被骨合成代谢，这表明胰岛素水平可能与成骨细胞的形成和随后的吸收的生化标志物相关。然而，骨形成细胞中的胰岛素抵抗会减弱胰岛素的合成代谢作用，导致以严重胰岛素抵抗为特征的T2D患者的BTMs水平降低。在一项包括血糖异常患者的横断面研究中，包括CTX、PINP和骨钙素(OC)在内的BTMs与胰岛素抵抗呈负相关，与β细胞功能呈正相关。然而，在同一项研究中，HbA1c水平在不同的四分位数之间是不同的，这可能在一定程度上影响了不同四分位数之间观察到的BTMs与胰岛素抵抗或β细胞功能之间的关联。胰岛素水平与BTMs之间的关系研究具有挑战性，因为用于控制T2D血糖水平的药物，如二甲双胍和胰岛素，可能通过改善血糖控制间接增加骨转换，并直接通过与骨细胞相互作用增加骨转换。

目的：为了阐明骨转换与β细胞功能和胰岛素敏感性之间的关系，我们研究了β细胞功能高的T2D患者血清PINP和OC(骨形成标志物)和CTX(骨吸收标志物)的水平是否高于β细胞功能低的T2D患者。此外，我们研究了T2D患者空腹血糖水平升高是否与骨形成和骨吸收生化标志物水平降低有关。

方法:我们在丹麦战略研究中心T2D队列中使用稳态模型评估定义了三种T2D表型，胰岛素缺乏(低β细胞功能，高胰岛素敏感性)，经典(低β细胞功能，低胰岛素敏感性)和高胰岛素血症(高β细胞功能，低胰岛素敏感性)表型。我们选择年龄和性别匹配的亚组来代表三种T2D表型，产生326例血糖降低treatment-naïve T2D患者。比较三种T2D表型间btm的中位数。应用回归模型评估BTMs、β细胞功能和胰岛素敏感性之间的关系，调整潜在混杂因素。

结果:胰岛素缺乏型患者血清中位I型前胶原n端前肽、c端末端肽、骨钙素水平较高(52.3 μg/L, IQR为41.6,63.3;259.4 ng/L, IQR 163.4, 347.7;和18.0 μg/L, IQR分别为14.4、25.2)。iq31.0, 51.4;150. Iqr 103.5, 265.1;13. IQR分别为10.0和17.6)和高胰岛素血症(43。Iqr 32.3, 57.3;163. Iqr 98.9, 273.1;15. IQR分别为10.2,20.8)表型(均P < 0.01)。在调整了年龄、性别、腰臀比或空腹血糖后，这些差异仍然存在(P < 0.01)。

图1 箱形图分别表示三种T2D表型的血清PINP (μg/L)、血清CTX (ng/L)和血清OC (μg/L)水平(分别为A、B和C)。典型的T2D表型，低β细胞功能和胰岛素敏感性;高胰岛素型T2D表型，β细胞功能高，胰岛素敏感性低;胰岛素缺乏的T2D表型，低β细胞功能和高胰岛素敏感性。采用Kruskal-Wallis检验比较三种T2D表型间的中位数(P < 0.001)。采用双侧Wilcoxon检验比较经典型和高胰岛素血症型T2D表型、经典型和胰岛素缺乏型T2D表型、高胰岛素血症型和胰岛素缺乏型T2D表型之间的中值。缩写:PINP, I型前胶原n端前肽;μg/L，微克/升;CTX, 1型胶原c端末端肽;ng/ L，纳克/升;OC,骨钙素;T2D，即2型糖尿病;*** p < .001;** p < 0.01;NS，不显著。

表1 线性回归模型以对数(PINP)为因变量，具有不同的解释变量

表2 线性回归模型以对数(CTX)为因变量，具有不同的解释变量

表3 线性回归模型以对数(OC)为因变量，具有不同的解释变量

结论:以胰岛素敏感性低为特征的新诊断T2DM患者BTMs较低。

原文出处：Nasser MI,  Stidsen JV,  Højlund K,et al.Low Bone Turnover Associates with Lower Insulin Sensitivity in Newly Diagnosed Drug-naïve Persons with Type 2 Diabetes.：J Clin Endocrinol Metab 2023 Jan 31