ICU患者抗生素剂量个体化：时间、目标和模型选择问题

重症行者翻译组

抗生素的治疗药物监测（Therapeutic drug monitoring, TDM）被推荐并越来越多的应用于危重症患者中，以优化目标达成并考虑患者间药代动力学变异。除了TDM，危重症患者也可从模型导向的精准用药（Model-informed precision dosing，MIPD）中获益，MIPD将TDM整合于数学模型中，虽然尚未被广泛应用，但是是一项极有前景的新技术。我们将比较和和对比两个最近发表的随机对照试验，研究TDM和MIPD对重症患者结局的影响。

在249例接受哌拉西林治疗的危重症患者中，Hegel等人发现使用TDM（不包括MIPD）可提高目标达成率（无TDM组14.6% vs TDM组37.3%），但死亡率和治愈率无显著差异。然而值得注意的是，在TDM组有40%患者出现剂量超量，24%患者出现剂量不足，这证明了进一步研究MIPD的附加好处。Ewoldt等人分析了388例用或不用MIPD指导进行β-内酰胺类抗生素和环丙沙星治疗的患者数据，发现两组主要研究终点（ICU住院时间）和次要研究终点均无明显区别。出乎意料的是，MIPD的使用也未能提高目标达成率。对研究设计的进一步分析也许对未来的调查研究是有益的。

Ewoldt等人应用包含内置实施模型的剂量软件InsightRx。目前尚无公开可用的信息表明该模型已对外部数据集进行验证。在美罗培南的案例中，对使用模型的外部评估显示了高偏倚和/或低准确性。在这种情况下，可以评估模型在他们的队列中的预测性能，以期为领域中未来的研究提供信息

在初始治疗阶段所有患者均接受标准剂量治疗，表明在脓毒症治疗的关键阶段两组之间并没有实际区别。这种群体一致性可能掩盖了MIPD对临床/化学参数（死亡率、ICU住院时间、SOFA评分变化、C反应蛋白变化和白细胞计数变化）的影响。

该研究的方案严格定义了剂量范围（例如，最大每日剂量18克哌拉西林/他唑巴坦，6克美罗培南），从而防止了可能需要的剂量调整（例如，MIPD组T5 40%未达到目标值，而剂量调整组仅为13.3%）。相比之下，治疗目标范围被广泛定义，上限阈值较高（100%fT > 10x MIC ECOFF; 例如，哌拉西林~ 200 mg/L）。Hagel等人证明当浓度超过治疗目标上线时死亡率随之升高（哌拉西林：96mg/L）。需要注意的是，可观察到干预组中剂量超量的人群是对照组的2倍。

综上所述，我们假设优化研究设计可能有助于最大程度的发挥MIPD的优势。在未来的研究中，MIPD可被重新评估，采用经过外部评估的模型，对时间依赖性抗生素使用连续输注，及时进行病原体的药敏测试。这可能对未达标的风险增加的患者尤其有益，如脓毒症、肥胖、肾脏清除增加、肝肾功能不全的危重症患者，以及存在不敏感原体感染风险的患者。