对话大咖 | 赵林教授：免疫治疗与精准医疗双轮驱动下的胃肠肿瘤领域

赵林教授：2024年ESMO会议结束后，我们在胃癌与肠癌领域，尤其是胃癌领域，观察到免疫治疗依然是研究的重点。在晚期胃癌的治疗中，已有多项Ⅲ期临床研究奠定了化疗联合免疫治疗的模式。其中，单免治疗中已有五大研究，这些研究均显示化疗联合PD-1或PD-L1取得了积极成果。此外，两项中国的大型Ⅲ期研究也证实了化疗联合PD-1/CTLA-4双抗体或化疗联合PD-1/TGF-β双抗体的有效性，特别是PD-1/TGF-β双抗体的研究成果在今年ESMO会议上公布，同样取得了阳性结果。

这七项研究进一步巩固了晚期胃癌中免疫联合化疗的治疗模式。对于胃癌的治疗，我们仍需思考如何进一步优化这一模式。今年ESMO还公布了KEYNOTE-811研究，该研究针对HER2阳性胃癌，发现了化疗联合靶向与免疫治疗的良好模式。

对于晚期胃癌，在化疗和免疫治疗作为基石的基础上，我们需不断探索如何优化治疗，如何更精准地筛选患者人群。目前，化疗联合免疫治疗模式在PD-L1高表达，特别是CPS≥5的患者中获益更为显著。然而，PD-L1低表达患者并非无获益，只是其获益程度可能不如高表达患者。在化疗、靶向与免疫联合的模式中，我们发现CPS≥1的患者似乎更易从化疗联合曲妥珠单抗和PD-1治疗中获益。而对于CPS＜1的患者，化疗加靶向可能更为有效。这引发了一个问题：未来能否进一步精确筛选患者，以找到更能从这种治疗模式中获益的人群？

另一方面，免疫治疗无疑是未来晚期肿瘤治疗的重要方向。我们期待免疫治疗能为更多患者带来治愈的机会。即使对于PD-L1低表达的患者，我们也不应放弃免疫治疗，而应通过新方法、新技术，如联合抗血管药物、放疗以及新通路的探索，使这部分患者的“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。这不仅是未来的研究方向，也是当前医学界正在不断努力的目标。

赵林教授：在胃肠肿瘤的靶向治疗领域，原先的发展进度一直滞后于非小细胞肺癌。然而，过去几年内，无论是胃癌还是肠癌，在靶向治疗的精确性方面，我们均取得了显著且令人振奋的新突破。

以胃癌为例，除了传统的HER2靶点外，目前还成功发现了Claudin 18.2靶点，并且正在积极研发针对FGFR2b及c-MET等其他靶点的治疗方案。在肠癌领域，原先的研究焦点主要集中在RAS基因上。但近年来，除了MSI-H外，BRAF、HER2以及KRAS G12C等新的靶点也取得了重要进展。

从这些进展中可以看出，未来肿瘤治疗的重要方向仍然是精准医疗。而实现精准医疗的前提，是我们对生物标记物的深入理解和准确把握。特别是CSCO指南，明确指出了在胃癌治疗中应关注和必须检测的靶点，以及在晚期肠癌治疗中应检测和评估的生物标记物。这些规定的目的是筛选出那些最有可能从精准治疗中获益的患者群体。

在胃癌领域，现已明确规定对患者进行MSI-H、HER2及NTRK等生物标记物的检测。而在肠癌领域，则要求检测RAS、BRAF，并后续考虑HER2和NTRK的检测。这些治疗规定实际上是为了识别出那些可能受益于特定精准治疗方案的患者。如果不进行这些检测，我们可能会错过为这些患者提供最佳治疗机会的可能。因此，生物标记物的检测是精准治疗的前提，而精准治疗则是当前肿瘤治疗领域的主要发展方向。

赵林教授：在结直肠癌领域，特别是对于晚期MSI-H型结直肠癌，免疫治疗已成为一种标准治疗方案。无论是免疫单药治疗还是双免疫联合治疗，均展现出了极为显著的阳性疗效，从而彻底重塑了MSI-H晚期肠癌的治疗格局。对于此类患者，免疫治疗已逐渐取代化疗成为首选治疗策略。

鉴于MSI-H肠癌免疫治疗的显著成功，近年来，关于MSI-H肠癌免疫新辅助治疗的研究日益受到关注。一系列历史性的研究，包括免疫单药治疗的研究，均表明在MSI-H肠癌中，免疫治疗可显著提高pCR率，该比率可高达50%至70%，尤其是在双免治疗中表现更为突出。

因此，对于此类患者群体，未来是否有可能豁免手术，特别是直肠癌手术，已成为业界探讨的热点。这无疑是未来的一个研究方向，即如何精准挑选出能从免疫治疗中获益的优势人群。为此，我们应高度重视MMR状态的免疫组化检测，以便准确识别出具有免疫治疗优势的患者。当然，在选择免疫治疗时，我们必须充分权衡利弊，尤其要注意免疫治疗可能带来的相关不良反应，甚至是严重不良反应。对于可治愈的患者群体，更应谨慎决策。目前，指南更倾向于推荐对T4b期或直肠癌患者进行免疫治疗，但对于超出此范围的患者，是否选择免疫治疗，需充分参考临床研究数据，充分了解不良反应，并与患者及其家属进行充分沟通。

另一方面，MSS型肠癌的免疫治疗尚未真正进入指南。然而，从今年的学术会议及以往的研究热点中，我们可以看到业界仍在不断探索，期望免疫治疗能为MSS肠癌患者带来更好的预后。今年ESMO会议也提出了筛选高免疫浸润人群进行化疗联合免疫治疗的思路，我们非常期待这一思路能在更大样本量的研究中得到验证。目前，仍难以精准挑选出能从免疫治疗中获益的MSS肠癌患者，但这一方向无疑具有极高的研究价值。