Circ Res .：SMYD2 甲基化的 PPARγ 通过激活线粒体自噬促进缺氧诱发的肺动脉高压

背景：
肺动脉高压（PH）的关键病理特征是肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的过度增殖及其导致的肺血管重塑。研究表明，蛋白质甲基化在PASMCs的增殖和PH的发生中具有关键作用，但其潜在机制仍不清楚。

方法：
通过对小鼠/大鼠进行为期4周的慢性缺氧处理，构建PH动物模型。研究中使用了SMYD2-vTg小鼠（特异性在血管平滑肌细胞中过表达SMYD2的转基因小鼠，SMYD2即抑制杂色性、增强子zeste、Trithorax和髓样Nervy DEAF-1结构域蛋白2）和野生型小鼠/大鼠，并通过LLY-507（3-氰基-5-{2-[4-[2-(3-甲基吲哚-1-基)乙基]哌嗪-1-基]-苯基}-N-[(3-吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺）处理，研究SMYD2在体内对PH发病的作用。此外，利用SMYD2敲低或过表达的大鼠原代PASMCs，探索SMYD2对细胞增殖的影响及其潜在机制。

结果：
我们发现，SMYD2（赖氨酸甲基转移酶）在PH患者和缺氧处理的大鼠/小鼠的肺动脉平滑肌细胞中表达上调，在缺氧诱导的大鼠PASMCs细胞质中也观察到了这一现象。更重要的是，LLY-507靶向抑制SMYD2，可显著减轻缺氧诱导的肺血管重塑和PH的发展，这一效果在体内的雄性和雌性大鼠中均得到验证。此外，LLY-507还在体外显著减少了大鼠PASMCs的过度增殖。相比之下，SMYD2-vTg转基因小鼠在接受4周的慢性缺氧处理后，表现出比非转基因小鼠更严重的PH表型和相关的病理变化。

进一步的研究表明，SMYD2的过表达促进了大鼠PASMCs的增殖，而SMYD2的敲低则抑制了这一过程，这与S期和G2期之间的细胞周期检查点的变化有关。机制研究显示，SMYD2可直接与过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）相互作用，并使其发生单甲基化修饰，从而抑制PPARγ的核转位和转录活性。这一过程进一步促进了线粒体自噬（mitophagy），加速了PASMCs的增殖和PH的发展。此外，PPARγ激动剂罗格列酮（rosiglitazone）能够显著消除SMYD2过表达对PASMCs增殖和PH的有害影响。

结论：
本研究结果表明，SMYD2通过对非组蛋白PPARγ的单甲基化，抑制其核转位和活化，从而通过触发线粒体自噬（mitophagy）加速PASMCs的增殖和PH的发展。该研究提示，靶向抑制SMYD2或激活PPARγ可能是预防和治疗PH的潜在策略。

参考文献：

Li Y, Wei X, Xiao R, Chen Y, Xiong T, Fang ZM, Huo B, Guo X, Luo H, Wu X, Liu L, Zhu XH, Hu Q, Jiang DS, Yi X. SMYD2-Methylated PPARγ Facilitates Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension by Activating Mitophagy. Circ Res. 2024 Jun 21;135(1):93-109. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.124.323698. Epub 2024 May 21. PMID: 38770649.