Sci Trans Med：癌症免疫疗法或可治疗艾滋病
2019-08-14 赵熙熙 中国科学报
药物在控制艾滋病病毒（HIV）方面效果惊人的好，但并非对所有人都有效，也并非没有副作用。这也就是为什么一小部分被称为精英控制者的患者长期以来吸引研究人员的原因——前者的免疫系统能够在没有药物的情况下自然抑制HIV达几十年之久。如今，一个研究团队受到老鼠实验的启发，希望为HIV感染者提供专门针对这种病毒的免疫细胞，从而在临床上创造出精英控制者。
药物在控制艾滋病病毒（HIV）方面效果惊人的好，但并非对所有人都有效，也并非没有副作用。这也就是为什么一小部分被称为精英控制者的患者长期以来吸引研究人员的原因——前者的免疫系统能够在没有药物的情况下自然抑制HIV达几十年之久。如今，一个研究团队受到老鼠实验的启发，希望为HIV感染者提供专门针对这种病毒的免疫细胞，从而在临床上创造出精英控制者。
这种免疫策略有一定风险，但它是建立在日益流行的癌症治疗的基础上的——T细胞被设计成具有一种名为嵌合抗原受体（CAR）的表面蛋白，能够识别肿瘤细胞表面的标志物，并将其摧毁。这种CAR T细胞也可以被用来识别和消灭HIV感染细胞。早在CAR T细胞被证明具有抗癌价值之前，这种方法就在HIV感染者身上进行了测试，但却以失败告终。
美国加州大学旧金山分校的HIV/艾滋病临床医生Steven Deeks说，该领域希望“把从癌症中获得的知识转移回HIV，并完成这个循环”。
这项新研究由宾夕法尼亚州匹兹堡大学、马里兰州盖瑟斯堡生物技术公司兰缇根和纽约市阿尔伯特·爱因斯坦医学院的研究人员进行。他们使用了一种比Deeks测试的更为复杂的CAR方法。
在上周发表于《科学—转化医学》网络版的这项新研究中，研究人员对T细胞进行了改造，使其包含编码两种CAR的基因，每种CAR都以HIV表面蛋白的不同部分为靶点。研究人员报告称，在试管研究中，这种“双CAR T”细胞能有效杀死感染多种HIV变体的白细胞。
研究小组还将CAR T细胞和感染HIV的人类细胞几乎同时注射到具有“人性化”免疫系统的小鼠脾脏中。（啮齿动物通常不会感染HIV）一个星期后，当研究小组从小鼠脾脏中提取病毒时，6只小鼠中有5只没有检测到HIV DNA，它们的平均病毒水平则下降了97.5%。
在随后的小鼠实验中，研究小组测试了CAR T细胞的其他几种变异，以找到最佳的成分组合。他们希望这些CAR T细胞能把更多的人变成精英控制者。随着时间的推移，这种细胞甚至可能治愈艾滋病。
负责小鼠实验研究的阿尔伯特·爱因斯坦医学院免疫病毒学家Harris Goldstein说，这种“双CAR T”细胞有望克服过去阻碍类似研究的一个问题——病毒可以轻易改变其表面蛋白的某些区域，并躲过杀手T细胞的识别。Goldstein指出，通过同时与这种蛋白质上的多个区域结合，双受体方法“使HIV更难在结合物周围发生突变”。
除了将CAR基因植入杀手T细胞，研究人员还对CD4 T细胞进行了修饰。调节免疫反应的CD4细胞是HIV最喜欢的攻击目标，而它们被破坏则成为了艾滋病的标志。
研究人员发现，被设计用来携带CAR的CD4细胞对HIV具有很强的抵抗力，这可能是因为CAR T结合体破坏了复杂的感染过程——在这个过程中，HIV首先连接到CD4受体，然后再连接到第二个受体。
然而，在老鼠或试管中起作用的药物可能对人体不起作用，CAR T细胞治疗也可能是危险的。Kiem说：“我不确定这种疗法是否适用于没有恶性肿瘤的病人。”它需要毒性化疗来杀死病人的一些自然T细胞，从而为新的T细胞植入创造“空间”。更重要的是，在一些癌症患者中，CAR T细胞对免疫系统的增压作用是如此之大，以至于治疗破坏了他们的器官。
Deeks希望明年对HIV感染者的CAR T细胞进行一项小型研究。这项研究将纳入使用抗逆转录病毒药物控制感染的人群，在停止服用药物后，看看注入的CAR T细胞是否能抑制其体内的HIV。Deeks说：“CAR T细胞在癌症治疗方面取得了巨大进展，因此有很大理由扩大它们在HIV治疗方面的应用。”
Deeks承认，与那些没有其他选择的癌症患者相比，CAR T细胞的风险对于接受抗逆转录病毒药物治疗效果良好的HIV感染者来说可能更难以接受。有利的一面是，如果它起作用，他们可能会长期或永远停止服用抗逆转录病毒药物；如果失败了，他们还可以重新使用药物。Deeks相信，他会找到愿意冒险的人，哪怕只是为了进一步研究一个有前途的想法，帮助其他感染病毒的人。
原始出处：
Kim Anthony-Gonda, Ariola Bardhi, Alex Ray, et.al. Multispecific anti-HIV duoCAR-T cells display broad in vitro antiviral activity and potent in vivo elimination of HIV-infected cells in a humanized mouse model. Science Translational Medicine 07 Aug 2019: Vol. 11, Issue 504, eaav5685
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