第十三届江西省心血管病高峰论坛：新型sGC抑制剂在心衰早期药物联合治疗中的价值

我国≥25岁心衰标准化患病率为1.1%，心衰患者约1210万，粗发病率为248例/10万人，新发300万/年。1210万心衰患者中69％一年内再住院率69％，住院≥3次占40.5%，住院病死率4.1%，急诊死亡率9.6%，住院年平均费用29746元年，平均门诊费用6023元。

新指南展现了心衰治疗的新格局，起始联合多机制药物治疗新型药物快速参与到心衰药物治疗中。

推荐用于已经使用了指南指导药物治疗（GDMT)的高风险HFrEF以及心衰加重患者，以降低心衰住院和心血管死亡。

维立西呱被推荐用于NYHAⅡ-Ⅳ的患者，在ACEI（或ARNI），β受体阻滞剂和MRA治疗基础上发生心衰加重，以降低心血管死亡或心衰住院风险。

维立西呱被《慢性心力衰竭加重患者的综合管理中国专家共识》推荐

维立西呱是一种口服sGC刺激剂，可不依赖于一氧化氮NO的浓度，直接刺激sGC，同时也可以增加NO的敏感性，双重机制刺激sGC产生cGMP，发挥抗炎与抗心脏纤维化的作用。

维立西呱用于治疗慢性心衰患者NYHA心功能分级Ⅱ-IV级、LVEF＜45%，在发生心力衰竭住院或静脉利尿剂治疗后，以降低心血管死亡和心衰住院风险。

尽管接受了标准治疗，HFrEF患者残余风险仍然存在20%

发现了NO-sGC-cGMP信号通路为“细胞-信号”的干预机制指引了关键方向

Furchgott,Ignarro和Murad发现NO和cGMP是心血管系统中的信号分子。

NO-sGC-cGMP通路在心衰的病理机制中起到重要作用，维立西呱双重作用直接刺激sGC,是修复NO-sGC-cGMP通路的关键。

NO不足会导致氧化应激和内皮功能障碍，NO活性下降会导致GTP转为cGMP能力下降，进而导致NO敏感性下降、sCG活性下降、cGMP浓度下降，引发一系列心脏、血管、肾脏问题。

维立西呱能直接刺激sCG，增加NO敏感性，促进cCGP水平增加，进而促进NO敏感性增加、sCG活性升高、cGMP浓度升高，心脏、血管、肾脏三大靶器官获益。

VICTORIA研究：维立西呱的Ⅲ期研究

VICTORIA研究是一项Ⅱ期RCT研究，纳入欧洲、日本、中国和美国等42个国家和地区的616个中心的，共5050例年龄≥18岁、NYHA Ⅱ-Ⅳ级、EF<45%的慢性心衰患者。

入选人群：有心衰失代偿事件病史的症状性慢性HF患者

• HFrEF(LVEF <45%)

• NYHA Class Ⅱ-Ⅳ

• 接受了基于指南的药物治疗

• BNP:窦律≥300pg/mL;+房颤≥500pg/mL或NT-proBNP:窦律≥1000pg/mL;+房颤≥1600pg/mL

• 6个月内心衰住院或3个月内因心衰治疗需要给与静脉注射利尿剂

• eGFR：>15 mL/min/1.73㎡

主要排除标准：

• 收缩压<100mmHg；

• 同时或预期使用长效硝酸盐，sGCc刺激剂，PDE5抑制剂；

• 正在接受静脉强心药物，植入式左心室辅助设备。

一半病人口服给药，2.5mg QD，5mg QD，10mg QD；一半病人给予安慰剂（接受指南推荐标准HF治疗）。

在第2周和第4周对患者进行评估，以后每16周进行一次评估，直到试验结束。

主要终点：心血管死亡或因心衰首次住院的复合终点。

次要终点：（长达约3.5年）

• 心血管死亡

• 首次心衰住院

• 首次和其后发生的心衰住院

• 全因死亡

• 全因死亡和首次心衰住院的复合终点

VICTORIA研究患者基线特征：在已接受充分的标准治疗背景下，挑战更大获益

主要终点：维立西呱显著降低心血管死亡或首次心衰住院风险

无论基线是否使用ARNI，维立西呱获益保持一致

事后分析：对使用ARNI是否影响维立西呱对心衰患者的获益进行探索。

维立西呱在使用ARNI和未使用ARNI的组间获益趋势一致，与总体结果获益趋势一致；ARNI的使用与维立西呱对心衰患者主要终点事件的获益无交互作用（交互p值=0.897)。

临床关注的预设安全性终点：维立西呱与安慰剂组无明显差异

预期临床较关注的事件：症状性低血压的发生率（9.1%vs7.9%）和晕厥的发生率（4%vs3.5%）维立西呱组与安慰剂组无统计学差异。

维立西呱使用说明

每天一粒，随餐/食物服用，根据血压和临床症状进行滴定，老年患者或中度肾或肝功损害患者无需调整剂量。

指南推荐的起始联合多机制药物治疗临床实施中面临的挑战：GDMT药物治疗的耐受性差，心衰患者合并症多管理复杂。

桃战一：心衰GDMT药物耐受性差。中国真实世界研究：心衰患者的GDMT药物治疗率低、靶剂量达标率低。

低血压、肾功能受损或高血钾与GDMT的耐受性相关

未接受所有药物治疗或接受低于目标剂量治疗，可能与低血压、肾功能受损或高钾血症引起的耐受性问题有关。

挑战二：心衰患者合并症多管理复杂

多种合并症带来的问题和挑战：

1、增加疾病的症状负担，增加患者的住院率；

2、发病机制相互作用，也可能导致疾病的进展；

3、极大地影响心衰的治疗和优化治疗方案：不良反应更为严重、药物相互作用使ACEi、ARB、ARNI、MRA使用的受限，影响患者的依从性。

如何应对日益复杂的心衰管理

根据患者的具体类型制定个体化的治疗方案越来越重要。由于HF患者很少从未接受过治疗，因此，如何根据患者情况适当地优化治疗或选择最合适的滴定计划是一个挑战。

VICTORIA研究提示：维立西呱对血压影响较小，对于低血压的潜在易感患者，不会过度降压。

有低血压风险的患者，无论基线收缩压如何，维立西呱VICTORIA研究主要复合终点（CV死亡或HFH）均有获益。剂量滴定早期，症状性低血压或晕厥有轻微显著增加，但4周后与安慰剂组无差异。对于低血压的潜在易感患者（如老年患者、基线收缩压较低的患者和同时接受ARNi的患者），使用维立西呱不会过度降低血压。

VICTORIA研究提示：维立西呱不影响血钾

有高钾血症风险的患者，随着时间的推移，维立西呱治疗对血钠和血钾水平没有影响，在维立西呱组和安慰剂组之间观察到血钠的较小的显著变化，但钾的变化没有显著差异。维立西呱组和安慰剂组的高钾血症发生率相似。

VICTORIA研究提示：维立西呱治疗过程中对肾功能无不良影响，患者依从性和耐受性良好。

维立西呱主要生物转化途径为葡萄糖醛酸化，对大多数药物代谢途径无影响，联合用药安全。

维立西呱与常用心衰/合并症治疗药物没有临床意义的相互作用。

维立西呱安全性良好，适用于广泛的患者类型。

维立西呱用药基线eGFR宽松，使用过程中对血压、肾功能和血钾无不良影响，和常用心衰/合并症治疗药物无显著相互作用，适用于广泛的患者类型。

何时启动：早期应用维立西呱，获益更大。

在HF失代偿事件后的症状性慢性HF患者中联合现有HF治疗时，基线NT-proBNp越低，维立西呱组事件风险降低幅度越大，说明在HF早期使用维立西呱治疗获益更大。

指南建议：出院前病情稳定应优先于启动最佳口服药物治疗。

静脉注射治疗后，一但达到血流动力学稳定应在出院前即优化治疗。

出院前优化治疗方案的三大主要目标：改善充血；治疗对出院后结局有影响的合并疾病；启动或重启对临床结局有益的最佳药物治疗。

ESC共识推荐：院内启用维立西呱以减少事件发生

VICTORIA研究中启动维立西呱的时机：在符合临床稳定标准下（例如：收缩压≥100mmHg，停用静脉药物≥24小时）即可启动维立西呱治疗，门诊或住院患者均可。

2021《ESC心衰患者个体化用药共识》推荐患者出院前使用维立西呱

OM和维立西呱可以在特定的出院前患者中使用，以降低事件风险。30％的心衰住院患者在出院时仍有残留的充血症状，出院前启用SGLT2-i、MRA、ACEI/ARNI、维立西呱等治疗有助于缓解充血，最终允许更安全地启动β受体阻滞剂。

小结

心衰患病率逐年升高，再住院及死亡风险高，经优化治疗后仍有较高的残余风险。指南推荐早期多机制药物联用是突破心衰治疗瓶颈的关键。维立西呱作用于NO-sGC-cGMP途径，是首个成功用于治疗心衰的sGC刺激剂。维立西呱安全性和耐受性好，对血压、血钾、肾功能无显著影响，较少的药物相互作用，心衰失代偿后可于院内启动，为早期药物联合治疗带来新选择。