盘点：2019年度J Clin Oncol杂志汇总（七）
2019-06-18 shaosai MedSci原创
【盘点】2019年度J Clin Oncol杂志汇总（七）
来那度胺（LEN）和阿扎胞苷（AZA）在AML中具有显着的抗肿瘤活性。移植后LEN的施用与移植物抗宿主病（GVHD）相关，但已有的研究显示，AZA在小鼠移植模型中可以改善GVHD。
因此，研究人员检查了LEN / AZA联合给药在移植后复发患者中的耐受性和活性。
allo-SCT治疗AML（n = 24）或MDS（n = 5）后复发的29例患者接受连续AZA（75 mg / m2，连续7天）治疗，随后在第10至30天逐步增加LEN剂量。剂量分配和最大耐受剂量（MTD）估计由改进的贝叶斯连续重评估方法（CRM）指导。
结果显示，顺序AZA和LEN治疗耐受性良好。将移植后LEN与AZA组合的MTD测定为每天25mg。 3名患者发展为2至4级GVHD。没有与GVHD相关的死亡率。 15例（47％）患者中有7例在LEN / AZA治疗后获得了重要的临床反应。 CD8+ T细胞在复发时表现出干扰素-γ/肿瘤坏死因子-α产生受损，在LEN / AZA给药期间没有逆转。
因此，研究人员得出结论，LEN可以在同种异体移植后与AZA一起安全施用，并且这种组合证实了治疗复发的AML / MDS的临床活性，而没有逆转T细胞衰竭的生物学特征。使用CRM模型提高了MTD评估的效率，并提供了额外的灵活性。联合LEN / AZA疗法代表了同种异体移植后复发患者的一种新型和主动的抢救疗法。
JCO：卡铂和紫杉醇对未知原发癌患者的部位特异性治疗：II期临床试验
尽管基因表达谱是一种有前景的诊断技术，可以用于确定原发部位未知癌症（CUP）患者的起源组织，但是与经验化疗相比，没有临床试验评估该方法指导的位点特异性治疗的效果。因此，研究人员进行了一项随机研究，在先前未治疗的CUP患者中评估此类部位特异性治疗与经验化疗相比是否能改善预后。
研究人员通过微阵列分析进行全面的基因表达谱分析，并建立算法，用于预测肿瘤起源。 CUP患者被随机分配（1：1）接受标准部位特异性治疗或经验性紫杉醇和卡铂（PC）治疗。主要终点是1年生存率。
130名患者被随机分配并具有足够的活检组织用于分子分析。研究人员分别对50位和51位患者运用了位点特异性治疗和经验性PC治疗，并进行了功效分析。
最常见的癌症类型是胰腺癌（21％），胃癌（21％）和淋巴瘤（20％）。位点特异性治疗和经验PC的1年生存率分别为44.0％和54.9％（P = .264）。对于位点特异性治疗，中位总体和无进展存活分别为9.8和5.1个月，而经验PC为12.5和4.8个月（P = .896和.550）。比起反应较低的肿瘤，中位总生存期（16.7 v 10.6个月； P = .116）和无进展生存期（5.5 v 3.9个月； P = .018）对于预测的反应性较高的肿瘤类型更好。
因此，与经验PC相比，基于微阵列分析的位点特异性治疗并未导致1年生存率显着改善，尽管对原始部位的预测似乎具有一定的预后价值。
JCO：多发性骨髓瘤的自体移植，巩固和维持治疗
单循环马法兰200 mg/m2和自体造血细胞移植（AHCT）以及来那度胺（len）维持治疗可改善符合移植标准的多发性骨髓瘤（MM）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
最近，研究人员设计了一项前瞻性，随机，III期研究，通过比较AHCT，串联AHCT（AHCT / AHCT），AHCT以及随后的4个len，bortezomib和地塞米松（RVD； AHCT + RVD）周期，测试其他干预措施以改善PFS。
在开始治疗后12个月内有症状，且70岁或以下无进展的MM患者被随机分配到AHCT / AHCT + len（n = 247），AHCT + RVD + len（n = 254）或AHCT + len （n = 257）组。该实验的主要终点是38个月的PFS。
研究人群的中位年龄为56岁（范围为20至70岁）； 24％的患者患有高风险MM，73％的患者采用三联药物治疗作为初始治疗，18％的患者在入组时具有完全反应。
AHCT / AHCT + len的38个月PFS率为58.5％（95％CI，51.7％至64.6％），AHCT + RVD + len为57.8％（95％CI，51.4％至63.7％），AHCT + len为53.9％ （95％CI，47.4％至60％）。对于AHCT / AHCT + len，AHCT + RVD + len和AHCT + len，OS率为81.8％（95％CI，76.2％至86.2％），85.4％（95％CI，80.4％至89.3％），和83.7％（95％CI，78.4％至87.8％），1年的完整反应率分别为50.5％（n = 192），58.4％（n = 209）和47.1％（n = 208）。各治疗组的毒性特征和第二原发性恶性肿瘤的发展相似。
因此，第二次AHCT或RVD合并作为AHCT后干预措施，对符合移植标准的MM患者进行前期治疗并未改善PFS或OS。单个AHCT和len应该仍然是该人群的标准疗法。
JCO：MET扩增是EGFR受体突变非小细胞肺癌患者TKI耐药的关键因素
MET活化已被认为是表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）的致癌驱动因子，可介导对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的原发性和继发性耐药。JCO近期发表了一篇文章，MET拷贝数累积（CNG）在未接受过治疗的转移性EGFR突变阳性NSCLC患者中的临床意义。
作者在200例未接受过治疗的转移性EGFR突变阳性NSCLC患者中进行MET荧光原位杂交检测。MET-high定义为CNG大于或等于5。通过Kaplan-Meier方法估计MET- high和-low的患者的EGFR TKI的治疗失败时间（TTF）。在13例早期切除的EGFR -mutant阳性NSCLC中进行进行单核苷酸多态性芯片分析，研究MET CNG的瘤内异质性。研究结果表明，转移性队列的200例患者中有52例（26％）诊断为MET-high。MET- high和MET-low的中位TTF分别为12.2个月和13.1个月，反应率无显着差异。6名接受进展后活检的MET- high 患者中有3名中观察到MET的丧失，与在早期肿瘤中观察到的MET CNG的瘤内异质性显着一致。存在MET扩增的患者中观察到对EGFR TKI的次优应答。
文章最后认为，尽管高达26％的未接受过TKI治疗的EGFR突变阳性NSCLC存在高MET CNG，但这并未显着影响对TKI的反应，除了被鉴定为MET-扩增的患者。
JCO：tamoxifen的药物遗传学与代谢
tamoxifen被广泛用作早期乳腺癌患者的辅助治疗。有推测认为endoxifen（他莫昔芬的活性代谢物）的浓度比CYP2D6基因型更能预测他莫昔芬的疗效。在一项回顾性研究中，endoxifen的疗效阈值确定为5.9 ng / mL，但缺乏前瞻性研究的确认。JCO近期发表了一篇文章，研究endoxifen浓度和CYP2D6基因型与接受tamoxifen治疗的早期乳腺癌患者的临床结局之间的联系。
2008年2月至2010年12月，研究纳入接受tamoxifen辅助治疗的乳腺癌患者。收集血液样本检测CYP2D6基因分型和endoxifen浓度。endoxifen浓度作为连续变量进行分析。利用Cox回归模型分析endoxifen浓度和CYP2D6基因型与无复发生存期的关系。研究最终纳入667名绝经前和绝经后患者，入组前接受tamoxifen治疗的中位时间为0.37年。endoxifen浓度和无复发生存之间未发现相关性。此外，使用5.9 ng / mL作为阈值也未改变这些结果。CYP2D6基因型与无复发生存之间也未发现相关性。
文章最后认为，这项前瞻性临床研究表明，接受辅助tamoxifen治疗的早期乳腺癌患者的endoxifen浓度或CYP2D6基因型与临床结局无关。
在转移性结直肠癌患者的初始治疗中，氟嘧啶、伊立替康和贝伐珠单抗，这三种药物应该序贯增药，还是初始就三药联合？哪个才是最优治疗策略？Journal of Oncology发表的一项研究显示，序贯增药相比于初始三药联合，非劣效性未得到证实。
研究背景
在贝伐珠单抗问世之前，有研究曾评价过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康这三种药物以序贯增药疗法治疗转移性结直肠癌，结果发现与初始三药联合方案相比患者总生存并不差。血管内皮生长因子抗体贝伐珠单抗问世之后，多项研究证实其与化疗联合用于转移性结直肠癌能延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），提示该药或许也可以作为序贯增药疗法的组成部分。非劣效性对照研究XELAVIRI，试图探索在未经治疗的转移性结直肠癌患者中，哪种方案才是一线最佳治疗策略。
研究方法
主要入组标准为：年龄≥18岁，ECOG 0~1分，IV期，组织学确诊为结直肠癌，器官功能良好，肿瘤不可切除或患者不愿手术，≥1个可测量病灶。分层因素包括：白细胞（8，000/μL vs 8，000/μL），碱性磷酸酶 (＜300 U/L vs ≥300 U/L) ，先前有无辅助治疗。
主要疗效终点为至治疗策略失败时间（TFS），定义为从随机分组到含伊立替康方案治疗失败的时间。取90% CI，单侧α水平设为0.05，非劣效性界值设为0.8。如果序贯疗法相比于初始三药疗法的TFS的非劣效性得到证明，则通过比较TFS期间有症状的毒性反应来确定哪个治疗策略更优。次要终点为各分子型亚组的疗效指标，以及安全性和耐受性。
共421例患者入组，随机分配至A组（212例）或B组（209例）。中位年龄分别为71岁和69岁。最初的研究方案为以卡培他滨为主的CAPIRI方案（卡培他滨+伊立替康），后来因越来越多的证据显示贝伐珠单抗联合CAPIRI与联合FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康）的疗效相当，后来方案修改为以静脉滴注氟尿嘧啶和卡培他滨为主皆可。患者一旦选定卡培他滨或FU，在整个研究治疗过程中便不再换药。
A组治疗方案：先给予FP（卡培他滨或氟尿嘧啶）+贝伐珠单抗，第一次进展后，以CAPIRI+贝伐珠单抗或FOLFIRI+贝伐珠单抗方案继续治疗。B组治疗方案：初始即给予CAPIRI+贝伐珠单抗或FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗。
治疗至疾病进展、出现不可接受的毒性反应、完全缓解或医生/患者决定研究治疗终止或改变。治疗流程见下图。
研究结果
疗效
A组和B组的中位随访时间分别为36个月和33个月，中位治疗持续时间分别为7.4个月和6.7个月。A组212例患者中，有80例（37.7%）进入增药阶段，其余未进入增药阶段的132例患者中，有68.3%是因为未发生进展。A组在整个研究治疗过程中，有63.2%在某个时间点接受了伊立替康治疗。B组100%的患者接受了伊立替康治疗。
总人群的中位TPS在A组和B组分别为9.6个月和9.9个月，HR为0.86，90% CI为0.73~1.02，超出了预设的非劣效性界值0.8，结果未能证明序贯增药疗法相对于初始联合疗法的TFS具有非劣效性。
亚组分析显示，初始联合治疗的益处见于RAS/BRAF野生型患者（HR，0.61；90% CI，0.46~0.82；P=0.05），但未见于RAS突变者（HR，1.09；90% CI，0.81~1.46；P=0.58）。采用Cox比例风险回归模型分析显示，RAS突变状态与研究组间有交互作用（P=0.03）。
两组间中位OS无显着差异（HR，0.84；95% CI，0.66~1.06；P=0.14）。疗效结果见下表。
毒性反应和安全性
计算两组的毒性反应评分，即每个治疗周期有症状的（2~5级）不良事件的数学平均数，结果显示A组的毒性评分优于B组（A组数学平均分0.6，标准差0.7；B组数学平均分0.7，标准差0.7）。与研究相关或不相关的≥3级不良事件在A组为80.7%，B组为77.1%。
研究结论
该项XELAVIRI研究中，序贯增药疗法相比于初始联合疗法的TFS HR为0.73~1.02，超出了预设的非劣效性界值0.8，序贯增药治疗的非劣效性未得到证实。在RAS/BRAF野生型患者中，初始联合治疗明显更优，HR为0.61（90% CI，0.46~0.82；P=0.05），这似乎也解释了在总人群中序贯增药疗法未被证明非劣效性的原因；而在RAS突变患者中，序贯增药治疗似乎与初始联合治疗的疗效相当，RAS状态对于治疗策略的指导可能是一个重要因素。不良事件发生率两组间似乎无本质差别，但若仅考虑有症状的（≥2级）的不良事件的毒性反应评分，则以序贯治疗组更优。
JCO：认知行为疗法对乳腺癌治疗诱导的更年期症状的疗效
最近，在患有治疗引起的更年期症状的乳腺癌幸存者中，研究人员评估了基于互联网的认知行为疗法（iCBT），无论是否有治疗师支持，对潮热和盗汗（HF / NS），更年期症状的总体水平（主要结果），睡眠质量，HF / NS频率，性功能，心理困扰和与健康相关的生活质量的影响。
研究人员将254名乳腺癌幸存者随机分配到治疗师指导或自我管理的iCBT组，或等候名单对照组。为期6周的iCBT计划包括心理教育，行为监测和认知重组。在基线和治疗后10周和24周时进行问卷调查。研究人员使用混合效应模型来比较干预组和对照组随时间的变化。显着性设定为P <.01。效果大小（ES）为.20被认为是小的，.50为中等和临床显着，和.80为大。
结果显示，与对照组相比，引导和自我管理的iCBT组报告HF / NS感知影响显着降低（分别为ES，.63和.56； P <.001），睡眠质量改善（ES，.57和.41；两者P <.001）。指导组还报告了绝经期症状总体水平（ES，.33； P = .003）和NS频率（ES，.64； P <.001）的显着改善。在长期随访（24周）时，效果仍然显着，指导组的ES对HF / NS和睡眠质量的感知影响较小，而自我管理组对更年期症状总体水平的影响较小。对于热冲洗频率，研究人员发现两个干预组都具有额外的长期影响。
因此，该研究显示，在有或没有治疗师支持的情况下，iCBT对HF / NS的感知影响和频率，更年期症状的总体水平和睡眠质量具有临床显着的有益作用。
JCO：PROSTVAC在转移性去势抵抗性前列腺癌中的III期试验
PROSTVAC是一种基于病毒载体的免疫疗法，在II期研究中，与安慰剂相比，接受治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的中位总生存期（OS）延长了8.5个月。最近一项III期研究进一步调查了这些发现。
在该研究中，按前列腺特异性抗原（小于50 ng / mL v 50 ng / mL或更高）和乳酸脱氢酶（小于200 v 200 U / L或更高）分层，患者被随机分配到PROSTVAC（Arm V； n = 432），PROSTVAC加粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（Arm VG； n = 432），或安慰剂（Arm P； n = 433）组。
该研究的主要终点是OS。次要终点是在6个月时无事件的患者存活（AWE） - 即放射学进展，疼痛进展，化疗开始或死亡 - 和安全性。
研究设计是PROSTVAC（Arm V或Arm VG）与Arm P的优势试验。计划进行三项中期分析。
在第三次中期分析中，满足了无效的标准，并尽早停止了试验。积极治疗均未对中位OS产生影响（第V组，34.4个月；风险比，1.01； 95％CI，0.84至1.20； P = .47； Arm VG，33.2个月；风险比，1.02； 95％CI，0.86至1.22； P = .59；手臂P，34.3个月）。同样，6个月的AWE相似（Arm V，29.4％；优势比，0.96； 95％CI，0.71-1.29； Arm VG，28.0％；优势比，0.89； 95％CI，0.66-1.20；安慰剂，30.3 ％）。
治疗组和安慰剂组的不良事件相似，最常见的是注射部位反应（62％至72％）和疲劳（21％至24％）。心律失常是最常见的心脏相关事件（1.4％至3.5％）。没有心肌炎或心包炎的报告。所有患者中发生严重的治疗相关事件的比例不到1％。
因此，尽管PROSTVAC安全且耐受性良好，但它对转移性去势抵抗性前列腺癌的OS或AWE没有影响。目前正在临床试验中探索联合疗法。
JCO：结直肠癌，肺癌和乳腺癌老年幸存者中阿片类药物使用的趋势
已有的研究显示，癌症幸存者可能会有阿片类药物相关危害增加的风险。但是，至今为止，自诊断以来患者使用阿片类药物的趋势未知。
最近，研究人员使用来自SEER和Medicare的数据，进行了多级逻辑回归分析，以比较2008年至2013年间诊断出的结直肠癌，肺癌和乳腺癌的幸存者中慢性（≥90天）阿片类药物的使用情况，这些幸存者没有阿片类药物使用史，对照组为匹配的非癌症人群。
在长期使用的病例和对照组中，研究人员比较了高剂量阿片类药物的使用率（平均每天≥90吗啡毫克当量）。
该研究包括了46，789名幸存者和138，136名非癌症对照者。在指数日期（幸存者的诊断日期）后的第一年，结直肠癌和肺癌幸存者的长期使用超过对照组的长期使用（结直肠癌：优势比，1.34； 95％CI，1.22至1.47；肺癌：优势比， 2.55； 95％CI，2.34至2.77）。在指数日期之后，幸存者和对照组之间长期使用的差异每年都在下降。
在指数日期之后，每年乳腺癌幸存者的慢性使用率低于对照组。
长期使用的幸存者在最初3至5年内比长期使用的对照更可能具有高日剂量。
因此，该研究显示，在三大癌症幸存者群体中，慢性阿片类药物的使用因癌症而异。然而，在确诊后6年，幸存者不再比对照更有可能成为慢性使用人群。在癌症治疗期间和之后适当的疼痛管理策略应考虑与慢性大剂量阿片类药物使用相关的风险。
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