Nat Cancer：JBJ-09-063：非小细胞肺癌治疗的潜在EGFR变构抑制剂
2022-04-27 xiaozeng MedSci原创
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的85%。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的85%。EGFR（表皮生长因子受体）是一种跨膜蛋白，隶属于酪氨酸激酶（TK）受体的ERBB家族，由其他三个密切相关的成员ERBB2、ERBB3和ERBB4组成。
既往研究显示，ERBB家族在基本的细胞功能中起着至关重要的作用，其能够调节细胞增殖、分化、存活和迁移等多种下游信号通路的激活。诱导受体组成型激活、扩增或过表达的突变会引起不受控制的细胞增殖的发生，这是癌症的一大标志。
EGFR突变是NSCLC中最常见致癌驱动因素之一，而EGFR也被鉴定为潜在的靶向治疗候选靶标。既往的研究显示，EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗法对于EGFR 突变肺癌患者具有一定的治疗效果，但通常会伴随着耐药性的出现。
JBJ-09-063的化学结构
EGFR变构抑制剂被发现能够与现有的ATP竞争性的EGFR TKI结合到不同的EGFR位点上，被认为是克服EGFR突变患者治疗耐药性的潜在治疗策略。
在该研究中，研究人员鉴定了一种更为有效的EGFR突变选择性变构抑制剂JBJ-09-063，并探究其功效。研究人员发现，JBJ-09-063对EGFR TKI敏感且对耐药模型有效，包括具有EGFR T790M和C797S突变的模型。进一步研究发现，包括EGFR L747S突变在内的EGFR能够通过与其他ERBB家族成员进行同源或异源二聚化而产生对JBJ-09-063的耐药性，但该作用对ATP竞争性EGFR TKI并无耐药性。这也是限制JBJ-09-063治疗功效的分子和生物决定因素。
JBJ-09-063的给药效果
总而言之，该研究结果揭示了JBJ-09-063作为单一药物或与EGFR TKI联用的潜在临床功效，并确定了EGFR突变肺癌的更有效的治疗策略。
原始出处：
To, C., Beyett, T.S., Jang, J. et al. An allosteric inhibitor against the therapy-resistant mutant forms of EGFR in non-small cell lung cancer. Nat Cancer (14 April 2022).https://doi.org/10.1038/s43018-022-00351-8.
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