盘点：多篇CNS文章聚焦癌症转移的机制研究

随着癌症转移领域研究的深入，科学家们慢慢发现循环肿瘤细胞在癌症转移过程中发挥着至关重要的角色，而循环肿瘤细胞（CTC，Circulating Tumor Cell）是存在于机体外周血中的各类肿瘤细胞的统称。1869年，澳大利亚研究者Ashworth首次提出循环肿瘤细胞（CTC）的概念，随后1976年研究者Nowell将CTC的定义修正为：来源于原发肿瘤或转移肿瘤，获得脱离基底膜的能力并入侵通过组织基质进入血管的肿瘤细胞。

近日，国际顶尖杂志Science上发表了一期关于癌症研究的特刊，这一期文章聚焦于癌症转移的研究上，其中包括两篇综述文章，两篇观点文章（Perspectives），一篇评论文章（editorial）以及一篇新闻故事（news story）。在这些文章中，研究人员重点揭示了他们在癌细胞的扩散机制，以及他们在阻止癌细胞散播的最佳手段方面取得最新进展报告。目前由于转移性癌症很大程度上仍然无法治愈，因此转移性的癌症是引发患者因癌症相关死亡的主要原因。

本文中，小编就盘点了近年来CNS三大杂志关于癌症转移的重磅级研究，与各位分享！

【1】Nature：癌细胞通过自身死亡欺骗免疫细胞，实现转移

原文 doi：10.1038/nature16985

在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员首次能够在转移癌（metastatic cancer）模式小鼠体内直接观察当浸润性癌细胞向肺部迁移时，它们如何建立据点。他们非常吃惊地观察到：早期的“先锋”癌细胞进入肺部后通常都会死亡，但是它们首先释放出行为上类似于僵尸的颗粒，这些颗粒能够自行移动，并且被一波又一波的免疫细胞吞噬。在这些免疫细胞中，很多细胞只要被这些癌症颗粒感染，就会进入肺部组织深处，从而为在血液中漂浮的癌细胞未来能够安全地安营扎寨和形成新的转移灶（metastatic colonies）开辟道路。相关研究结果于2016年3月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Visualization of immediate immune responses to pioneer metastatic cells in the lung”。

论文通信作者、加州大学旧金山分校病理学教授Matthew "Max" Krummel博士说，“我们之前总是认为进入健康组织的浸润性癌细胞要么存活下来产生转移性肿瘤，要么死掉而前功尽弃。令我们吃惊的是，我们观察到当癌细胞碎裂和死亡时，它们将免疫细胞变成它们的搭档，从而为癌细胞下次到来铺平道路。”

【2】Nature：再证明食用抗氧化剂会促进癌症转移

原文 doi：10.1038/nature15726

来自美国德州大学西南医学中心儿童研究所的研究人员进行了一项研究，他们发现相比于正常细胞，癌细胞从抗氧化物得到的获益更多，这一发现增加了人们对于癌症病人食用饮食中抗氧化物的担心。（生物谷之前曾报道抗氧化剂会加速小鼠皮肤癌细胞转移。）

癌细胞转移是癌细胞从原发部位传播到身体其他部分的过程，是导致多数癌症病人死亡的重要原因。该研究团队发现对癌症小鼠模型进行抗氧化物处理会使癌细胞扩散更快。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature上。

长久以来人们已经知道癌细胞从一个部位向身体其他部位传播是一个非常低效的过程，绝大多数进入血液中的癌细胞最终都不能存活。

【3】Cell：对抗癌症转移的新策略

大多数癌症死亡是因为转移的发生，但预防和治疗癌细胞转移的研究一直进展很缓慢。

设计药物以阻断转移是特别具有挑战性的，哈佛医学院Taran Gujral研究员说：很不幸大部分癌症都没有及早发现，直到癌症发生转移才确诊。

现在Gujral和他的同事已经确定了罪魁祸首，应该可以帮助研究人员更好地对癌症转移起始进行研究。他们的研究结果也可以帮助开发新的治疗方法。

相关研究报道刊登在11月6日的Cell杂志上，研究小组发现所谓的细胞受体Frizzled-2以及它的活化剂Wnt5过多，会通过触发上皮间质转化过程或EMT，以提高肿瘤转移可能性。

【4】Nature：外核体的特殊靶标或可预测癌症的转移走向

原文 doi：10.1038/nature15756

理解肿瘤为何会在特殊器官中发生转移而不会在别的器官中转移是肿瘤学研究领域的一大目标，126年前，英国伦敦皇家医院的助理外科医生斯蒂芬？佩吉特(Stephen Paget) 提出了癌细胞转移的”种子与土壤”假说，该假说指出，癌症转移需要肿瘤细胞的扩散，同时也需要目的器官中良好的环境。

近日，一项发表于国际著名杂志Nature上的研究报告中，来自西班牙国立癌症研究中心(CNIO)的研究人员表示，肿瘤会释放数百万个携带特殊蛋白和遗传内容的代表性样本的小囊泡，这些小囊泡俗称为外核体，类似于“信号船”，其主要负责确保受体器官可以作为肿瘤细胞的宿主，尤其外核体可以诱发必要的分子反应，即炎症、血管形成的发生，从而使得受体器官可以接纳肿瘤细胞，从而帮助肿瘤细胞扩散，进而实施癌症转移。

【5】Cell：科学家证实第三种可以传染的癌症

原文 DOI：10.1016/j.cell.2015.02.042

癌细胞是不会传染的，这是生物学的一个默认公知。不过这一常识已经在北美的东海岸被打破，一种致命的白血病样的病情已经从加拿大爱德华王子岛一路蔓延到纽约州。这可能通过在水中自由漂浮的癌细胞，肆意在软壳蛤中传染。美国哥伦比亚大学的Stephen Goff，形容这种癌症的广泛传播是“处于超级转移状态，能扩散到全新的动物”。这篇研究发表在本周Cell杂志。

癌症，作为有机体的生命周期中的体细胞突变积累的结果，一般不会传染或传输给其他个体，受限于基于多态表面蛋白的免疫识别和拒绝，特别是在主要组织相容性复合体（MHC）的脊椎动物。不过一些肿瘤是受感染（如病毒）引起的。虽然这些感染源可以是传染性的，肿瘤仍然是在受感染的个体中通过体细胞的转化而形成。已知有两种情况下，肿瘤细胞本身作为传染性细胞可自然扩散传播：犬传染性性病肿瘤（CTVT）由性接触传播、塔斯马尼亚袋獾面部肿瘤病（DFTD）在个体之间通过传播。在这两种情况下，肿瘤显示出基因型不匹配它们的宿主——在所有受影响的动物中发现的肿瘤细胞是具有反映其原始主体的独特的基因型。

【6】Nature：肿瘤细胞通过血管拟态自行搭建转移和营养运输通路

原文 doi：10.1038/ncomms7426

肿瘤可以释放大量的肿瘤细胞进入到循环系统（淋巴和血液系统），这些细胞中的一小部分可以进入到远处的器官并存活下来，形成癌症转移灶。之前，已经有文章表明，复杂细胞群内个体细胞形成继发性病变的能力，表现出了异质性。近日，来自冷泉港霍华德休斯医学研究所的研究组发现， Serpine2和Slpi可以使肿瘤细胞形成血管样的网状结构，从而促进了肿瘤细胞的渗透和转移。此研究结果近日在线发表在Nauture杂志上。

研究人员首先建立了一种多克隆的老鼠乳腺癌异质性模型，即利用逆转录病毒条码方法标记4T1细胞系中的不同细胞克隆，然后将细胞用乳腺脂肪垫注射的方法打入老鼠体内，形成老鼠乳腺癌模型。之后，研究人员检测了这些老鼠体内不同组织器官中，例如，淋巴结，肺，肝，脑和血液中，这些细胞克隆的相对比例。他们发现，在混合的细胞群中的不同克隆表现出了特异性，例如，主导原发肿瘤，促进了转移细胞群，或者是有进入淋巴和血液系统的趋向性。接着，研究人员将这些稳定的特性和不同的基因表达谱对应了起来。他们发现，能高效进入血管系统的克隆表达了两种分泌性蛋白，Serpine2和Slpi，这两种蛋白是使这些细胞形成血管拟态的必要和充分条件。数据表明，这两种蛋白不但促进了血管外网络的形成，而且通过抗凝作用确保了这些血管的渗透性。

【7】Nature：肿瘤转移的“进化”之路

原文  doi：10.1038/nature14347

近日，著名国际学术期刊nature在线发表了芬兰科学家的一项最新研究进展，他们从进化的角度阐述了肿瘤转移的复杂性机制，并通过前列腺癌具体展示了不同转移灶之间是如何产生联系，促进癌症进展。这项研究对于从根本上理解肿瘤转移的机制提供了重要指导意义。

癌症是遵循达尔文进化论，经历了一个持续的进化过程出现的。在一个原发肿瘤中常会存在多个竞争性亚克隆，这种进化过程最终导致肿瘤转移的形成，同时也是90%癌症相关死亡的主要原因。

尽管这一进化过程具有临床重要性，但癌细胞向远端器官扩散的原则仍不清楚。虽然有假设说每个肿瘤转移都来自于单个肿瘤细胞，并且也有部分研究结果给与该假设以支持，但最近一些研究利用肿瘤小鼠模型发现肿瘤的形成存在多克隆萌发的情况并且在不同亚克隆之间存在克隆协同作用。

【8】Nature：科学争论新佐证 EMT并非肿瘤转移必需条件

原文 doi：10.1038/nature15748

长久以来，科学界对于上皮间质转化（EMT）在肿瘤转移过程中的作用一直存在争议，主要是因为无法通过在体试验对短暂性和可逆性EMT过程造成的表型进行观察。

在很长一段时间内，许多科学家都认为EMT过程对于肿瘤转移是一个必须条件，EMT过程能够剥夺细胞与邻近细胞紧密结合的能力，使细胞能够在全身范围内迁移。科学家们认为是EMT给了癌细胞"双腿"让它们能够脱离原位肿瘤，转移到其他部位形成肿瘤转移灶。

近日，来自美国康奈尔大学的华人科学家Dr. Dingcheng 带领的研究团队在国际学术期刊nature上发表了一项最新研究进展，在这篇文章中，他们建立了一个EMT追踪系统，通过间质细胞特异性cre介导的荧光标记在自发性乳腺癌肺转移小鼠模型中观察了这一过程，结果表明EMT并非肿瘤转移的必须条件。

【9】Science：巡逻单核细胞抑制癌转移

原文 doi：10.1126/science.aac8128

免疫疗法的其中一个目标就是重新恢复患者机体免疫细胞的功能来帮助有效抵御肿瘤，而在免疫系统前线的步兵中有一类称之为“巡逻单核细胞”的一类白细胞，其作用就是在血液中进行巡查，带走细胞碎片，阻断炎性细胞的侵袭。

此前研究者发现，白细胞可作为清除剂在抵御动脉粥样硬化产生的炎症中扮演着有益的角色，近日，一项刊登在国际杂志Science上的研究论文中，来自加州拉荷亚市过敏与免疫学院的科学家通过研究阐明巡逻单核细胞或许还可以扮演抗癌的角色，尤其是肺癌。研究者表示，巡逻单核细胞可以直接阻断肺癌转移，同时其还可以帮助开发新型免疫疗法来治疗其它恶性癌症等。

【10】Cell：癌细胞如何策反周围健康细胞？

原文 doi：10.1038/nature16140

尽管科学家们已经在癌细胞靶向药物开发方面取得显著进展，但治疗转移性肿瘤的治疗方法通常不是特别有效。许多研究表明癌细胞对它们所处的微环境存在依赖性，因此靶向肿瘤中的非癌细胞组成成分可能是新型治疗方法开发的重要基础。但是人们对于肿瘤生长和转移过程中宿主应答所发挥的作用仍了解较少，限制了新型治疗方法的开发。

在一项发表在国际学术期刊Nature上的最新研究中，来自英国弗朗西斯克里克研究所的研究人员发现中性粒细胞是乳腺癌小鼠模型肺转移灶微环境中的一种主要组成成分，同时也是促进转移灶形成的一个重要推动因素。

早期研究已经证明中性粒细胞在炎症性应答过程中发挥重要作用，但关于中性粒细胞是否会促进肿瘤形成一直存在争议。