口服用药，降脂近86%！JAMA：新药有望使800多万患者获益

据估计，全球有超过800万人患有脂蛋白（a）[Lp(a)]水平升高和心血管疾病（CVD）。Lp(a)升高是冠心病、缺血性脑卒中、外周血管疾病、冠状动脉钙化及钙化性主动脉瓣狭窄等的独立危险因素。目前，尚无有效的疗法来特异性并有效地降低Lp(a)水平。

Muvalaplin是一种口服给药的小分子，通过阻断载脂蛋白（a）和载脂蛋白B相互作用，同时避免与同源蛋白纤溶酶原的相互作用，抑制Lp(a)形成。此前，muvalaplin1期临床试验结果显示，在首次给药后24小时内降低了患者Lp(a)水平，随后muvalaplin的给药可使Lp(a)进一步降低。

正在进行的2024年美国心脏协会（AHA）年会最新科学进展（Late Breaking Science，LBS）专场公布了muvalaplin在心血管事件高风险患者中降低Lp(a)疗效的数据，表明muvalaplin可使这部分患者Lp(a)水平降低85.8%，且患者药物耐受性和安全性均较好。该研究结果同步发表于《美国医学会杂志》（JAMA）。

截图来源：JAMA

这是一项双盲、安慰剂对照、随机2期试验，在全球多个国家的43家医学中心开展。研究纳入了年龄40岁以上的心血管事件高危风险患者233例，其Lp(a)水平≥175 nmol/L。基线时，患者中位Lp(a)、载脂蛋白B和超敏-C反应蛋白水平分别为246.5 nmol/L、76.0 mg/dl和0.9 mg/L。研究人员将患者以1：2：2：2的比例随机分配接受muvalaplin 10 mg（34例）、muvalaplin 60 mg（64例）、muvalaplin 240 mg（68例）或安慰剂治疗（67例），均为每日一次，口服给药。

研究结果显示，治疗12周时，校正安慰剂影响后，muvalaplin 10 mg组、muvalaplin 60 mg组、muvalaplin 240 mg组的Lp(a)相对基线降幅分别为47.6%（95%CI：35.1%~57.5%）、81.7%（95%CI：78.1%~84.6%）、85.8%（95%CI：83.1%~88.0%）。

▲muvalaplin 10 mg组（绿色）、muvalaplin 60 mg组（灰色）、muvalaplin 240 mg组（橙色）和安慰剂组（蓝色）Lp(a)水平变化情况（图片来源：参考文献[1]）

次要结局方面，muvalaplin 10 mg组、muvalaplin 60 mg组、muvalaplin 240 mg组的Lp(a)水平低于125 nmol/L的患者比例分别为64.2%、95.9%和96.7%，而安慰剂组仅为6.0%。

此外，校正安慰剂影响后，muvalaplin 10 mg组、muvalaplin 60 mg组、muvalaplin 240 mg组载脂蛋白B相对基线降幅分别为8.9%（95%CI：-18.8%~2.2%）、13.1%（95%CI：-20.9%~-4.4%）和16.1%（95%CI：-23.7%~7.8%），呈剂量依赖性降低。但研究人员未观察到任何治疗组在第12周时超敏-C反应蛋白水平有显著变化。

安全性方面，各组不良反应发生率类似，主要不良反应为腹泻、恶心等，安全性可控。

研究第一作者兼通讯作者，来自莫纳什大学维多利亚心脏研究所的Stephen Nicholls教授表示：“当前正在开发的用于降低Lp(a)水平的药物多为注射用药，muvalaplin是首个口服制剂，通过破坏Lp(a)颗粒而发挥作用”。

总之，本次研究结果显示，muvalaplin可有效降低Lp(a)水平，且具有良好的安全性和耐受性。文章表示，未来将探索muvalaplin是否有助于减少心血管事件的发生，以期能在预防心血管疾病方面发挥作用。

近年来，靶向Lp(a)的疗法研发取得了一定进展。除muvalaplin外，目前全球还有7款疗法处于临床前或临床研发阶段，半数已经进入临床3期。这些疗法的适应证普遍聚焦于心血管疾病和高Lp(a)血症。从疗法类型来看，仍以寡核苷酸为主，还有基因编辑和适合口服的小分子化药等更多样化的设计。

参考资料

[1] Nicholls SJ, Ni W, Rhodes GM, et al. Oral Muvalaplin for Lowering of Lipoprotein(a): A Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online November 18, 2024. doi:10.1001/jama.2024.24017