Nat Med：2022年猴痘病毒较之前有近50处遗传变异！病毒传播性更强且更适应人体

近日，葡萄牙里斯本国立卫生研究所的研究团队报告了快速应用高通量宏基因组技术重建与2022年MPXV疫情相关的第一个基因组序列，揭示了此次猴痘疫情的演化轨迹，为这一新兴威胁人类的疾病提供了有价值的基因组和系统发育数据。该研究结果发表Nature Medicine上，文章题为“Phylogenomic characterization and signs of microevolution in the 2022 multi-country outbreak of monkeypox virus”。 

为了快速了解2022年引发疫情的MPXV病毒的系统发育位置和进化趋势，研究团队重点分析了15份MPXV基因组样本，包括2022年5月20日公开发布的第一个葡萄牙MPXV基因组序列，以及2022年5月27日之前在NCBI上发布的其他病毒样本基因组序列。

结果显示，2022年暴发的MPXV属于第3分支（图1），即此前定义的“西非”分支，其中还包括分支2。第2、3分支的MPXV在喀麦隆西部和塞拉利昂最常见，病死率（CFR）通常小于1%；第1分支的MPXV又称为“中非”或“刚果盆地”分支，CFR通常大于10%。迄今为止测序的所有MPXV暴发毒株都紧密聚集在一起，表明正在发生的暴发具有单一起源。

2022年MPXV暴发集群（谱系B.1）形成了病毒分支的发散分支后代，该分支是2018年-2019年MPXV从流行国家（尼日利亚）向英国、以色列和新加坡输出的MPXV分支（谱系A.1）的进化支，并与2017-2018年尼日利亚发生的大规模猴痘疫情存在遗传联系。

鉴于上述发现和MPXV历史流行病学，研究团队认为，2022年猴痘疫情的出现很可能是由MPXV从流行国家的输出造成的。此次疫情中出现的MPXV，可能由2017-2018年尼日利亚猴痘疫情中的MPXV持续传播和进化而来。此外，最新发布的一份2021年的病毒基因组序列（USA_2021_MD，ON676708）显示，从尼日利亚到美国旅行的病例，其在基因进化树上的位置处于2018—2019年和2022年的序列之间，这一定程度也证实了该假设的成立。

综上所述，当前的基因组数据显示，如果单一来源的病毒多次传播至其他地区，超级传播者事件和出国旅行很可能会引发全球范围内的快速传播。 

图1: 与2022年全球疫情相关的MPXV病毒序列的系统发育分析

研究发现，2022年MPXV基因组与2018-2019年的近缘病毒基因组相比，相差了近50个单核苷酸多态性位点（SNP），远超出之前预估的突变率，表明病毒的演化正在加速进行中。

此前的血清学研究表明，猴痘B21蛋白可能是一个具有几个关键免疫优势表位的重要抗体靶点，因此研究团队开发了一种工具来快速筛选B21蛋白和其他突变谱。结果显示，载脂蛋白B编辑催化多肽样3（APOBEC3）酶可能在病毒基因组编辑中发挥潜在作用。在某些情况下，APOBEC3介导的突变可能不会完全破坏病毒，从而增加产生特征改变的超突变体的可能性。此外，APOBEC3酶的种类和水平取决于宿主，不同的酶对突变的核苷酸或基序有不同的偏好。

进一步系统基因组分析揭示了MPXV在人际传播期间发生微进化的初步迹象。在分析的15个爆发序列中，研究团队检测到15个SNP的出现和7个TC>TT核苷酸替换，进一步表明APOBEC3在MPXV进化过程中具有持续的作用。同时，深入的突变分析表明MPXV在微进化中出现了更适应人体的迹象。 

图2: 2022年MPXV爆发变异的单核苷酸多态性

最后，该研究揭示了病毒持续进化和人类潜在适应的额外线索。来自葡萄牙的序列中大多数新出现的SNP在病毒群体中不是100%固定的，表明猴痘患者群体内多样性的存在。进一步检测Illumina样本中轻微患者的单核苷酸变异（ISNV），研究团队确认了11个非同义的轻微ISNV，大多数具有“APOBEC3标志”。

值得注意的是，在目标病毒转录本中，研究团队还发现了一些已知的与宿主免疫系统相互作用的编码蛋白（如MHC II类抗原呈递抑制剂），一个IFN -α/β受体糖蛋白和IL-1/TLR信号抑制剂。此次猴痘疫情期间发现的编码蛋白和其他蛋白MPVX变异、微进化可能是未来相关功能研究的优先目标，在适应方面的具有潜在作用。

总而言之，该研究基因组和系统基因组数据为了解2022年MPVX暴发毒株的进化轨迹提供了见解。此轮人类MPVX的加速进化，可能是由APOBEC3驱动的；MPXV在正在进行的微观进化中出现潜在适应的迹象。病毒基因组测序可以提供足够的分辨率来跟踪传播动态和爆发过程，结合采取的实时数据共享策略，有助于发现新的疫情防控措施、指导后续的研究方向。