ESC 2024：FINEARTS-HF III期研究结果公布，非奈利酮显著改善常见成人心衰患者心血管结局

2024年9月1日，拜耳非奈利酮的FINEARTS-HF III期研究详细结果在2024年欧洲心脏病学会年会（ESC）热线环节发布，结果表明：与安慰剂相比，非奈利酮显著改善左心室射血分数（LVEF）≥40%的心衰患者的心血管结局。在32个月的中位治疗期中，非奈利酮将心血管死亡和总（首次和复发）心衰事件（定义为心衰住院或心衰急诊）的主要复合终点风险显著降低16%（相对风险降低，RR为0.84 [95% CI, 0.74-0.95; p=0,0072] ）。据此，非奈利酮是首个在III期研究中被证实对常见心衰有确切心血管疗效的MR拮抗剂。FINEARTS-HF研究结果同时在《新英格兰医学杂志》上发表。 

哈佛医学院教授、布里格姆妇女医院无创心脏病学主任、研究执行委员会主席、医学博士 Scott D. Solomon 说： “LVEF≥40%的心衰患者治疗对许多医生都是重大挑战，因为这类患者有发生严重心血管事件的巨大风险，并且目前被证实有效的治疗方案有限。FINEARTS-HF研究是在这类心衰患者中开展的第一个评估非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂的大规模研究，一旦非奈利酮获得批准，有助于帮助这些脆弱患者。”

在此研究中，所有预设亚组在主要终点方面表现出一致获益，无论各亚组的背景治疗、合并症或住院情况如何，疾病状态（射血分数）或基线使用 SGLT2 抑制剂情况如何均如此。非奈利酮还显著降低次要终点心衰总事件（RR为0.82 [95% CI, 0.71-0.94; p=0.0062]），以及患者报告的健康状况改善，以堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ-TSS）总症状评分与基线相比的变化来衡量（组间差异为1.6分 [95% CI, 0.8-2.3; p<0.0001]）。

全世界有 6000 多万人受心衰影响，这些患者中约有一半是LVEF≥40%的心衰。LVEF≥40%的心衰与复杂疾病相关，这一人群不断增长，很快成为心衰住院患者中的大多数。LVEF≥40% 的心衰患者住院率和死亡率与LVEF≤40%的患者（射血分数降低的心衰，HFrEF）相似，一半以上LVEF≥40%的心衰患者在 5 年内死亡。尽管有治疗方法，LVEF ≥40%的心衰患者发生心血管事件和死亡的残余风险仍然很高。

拜耳处方药事业部全球研发负责人Christian Rommel博士表示：“拜耳在心脏病领域基础深厚，心衰是我们重点关注方向，本次令人鼓舞的结果兑现了我们对这类严重疾病患者的持续承诺。在FINEARTS-HF研究中，非奈利酮改善难治患者群体的心血管结局，证明非奈利酮深具潜力。如果获得批准，它将成为射血分数轻度降低或保留的心衰患者的重要治疗选择，而且不受背景治疗和疾病状态的影响。FINEARTS-HF研究中住院或近期住院的患者比例很高，这意味着研究结果对于改善这些目前没有足够治疗选择患者的心血管结局具有重要意义。”

非奈利酮是一种非甾体选择性盐皮质激素受体（MR）拮抗剂。通过作用于过度激活的 MR和RAAS 系统，非奈利酮可解决LVEF≥40%心衰的疾病特征，如进行性纤维化问题。

在FINEARTS-HF研究中，非奈利酮耐受性良好，与其公认的安全性特征相符。非奈利酮组与安慰剂组在治疗期出现的严重不良事件总发生率相当。与高钾血症相关的不良事件在非奈利酮组高于安慰剂组（分别为 9.7% 和 4.2%）。两个治疗组均未发生致命高钾血症不良事件，因高钾血症住院或停药的情况也很少发生。非奈利酮组出现血钾和肌酐水平升高的频率更高，但血钾超过 6.0 mmol/L 的发生率普遍较低。

拜耳计划在适当时间向各药品监管部门提交非奈利酮用于 LVEF≥40%的心衰患者的上市申请。

关于FINEARTS-HF研究

FINEARTS-HF是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、事件驱动的III期研究，旨在评估非奈利酮预防心血管死亡和心衰事件的有效性和安全性，研究对象为诊断为无症状性心衰（纽约心脏病协会II-IV级）、左室射血分数（LVEF）≥40%的患者、 在过去12个月内接受过任何方式的测量，并在随机分组前至少30天接受过利尿剂治疗。FINEARTS-HF的主要终点是心血管死亡和全部（首次和复发）心衰事件的复合终点，心衰事件定义为心衰住院或因心衰急诊。

全球 37 个国家的 630 多个研究机构约 6000 名患者被随机分组，接受每天一次非奈利酮或安慰剂治疗。此外，研究中的患者还接受针对症状和合并症的常规治疗。在32个月的中位持续时间内，每日一次非奈利酮将心血管死亡和总体（首次和复发）心衰事件（定义为心衰住院或心衰急诊）的复合风险大幅降低16%（相对风险降低， RR 0.84 [95% CI, 0.74-0.95; p=0,0072]）。主要终点各组成部分的结果如下：心血管死亡：HR 0.93 [95% CI，0.78-1.11]；总（首次和复发）心衰事件，定义为心衰住院或心衰急诊： RR 0.82 [95% CI, 0.71-0.94; p=0.0062]）。非奈利酮还显著降低次要终点：患者报告的健康状况改善，通过堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ-TSS）症状总评分与基线相比的变化来衡量（组间差异为1.6分 [95% CI, 0.8-2.3; p<0.0001]）。在 NYHA 分级（OR 1.01 [95% CI, 0.88-1.15]）、复合肾脏结局（HR 1.33; [95% CI, 0.94-1.89]），或全因死亡（HR 0.93; [95% CI, 0.83-1.06]）方面，非奈利酮组与安慰剂组没有差异。

正在进行的非奈利酮MOONRAKER （包括 FINEARTS-HF）临床研究项目共有 15,000 多名患者参加，是迄今为止规模最大的心衰研究项目之一，旨在全面了解非奈利酮针对心衰患者在临床中的广泛应用。

关于可申达^®（非奈利酮片）

可申达^®（非奈利酮片）是一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂，在临床前研究中显示可阻断盐皮质激素受体过度激活造成的有害影响。盐皮质激素受体过度激活被认为会通过靶器官的炎症和纤维化而导致慢性肾病进展和心血管受损。

可申达^®（非奈利酮片，10mg和20mg）于2022年6月在中国获批用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者（肾小球滤过率估计值[eGFR]≥25至<75mL/min/1.73m²，伴白蛋白尿），可降低eGFR持续下降、终末期肾病的风险，是首个获批用于与2型糖尿病相关慢性肾脏病的非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂，作用在现有标准疗法未能触及的疾病进展关键因素。2023年5月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准将可申达^®（非奈利酮片，10mg或20mg）的适用人群扩展到与2型糖尿病相关的慢性肾脏病早期阶段，并且适应症中纳入心血管相关获益（降低心血管死亡和因心衰住院的风险）。

非奈利酮的研究项目中，FINEOVATE项目目前包括十个III 期临床研究，分别针对心衰和慢性肾脏病；MOONRAKER项目包括 FINEARTS-HF研究，以及正在进行的由研究者发起的合作研究 REDEFINE-HF、CONFIRMATION-HF 和 FINALITY-HF。THUNDERBALL CKD项目包括已完成的FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD研究，以及正在进行的FIND-CKD、FIONA、FIONA-OLE、FINE-ONE研究和II期CONFIDENCE研究。 

关于心衰

心力衰竭（心衰）是一种复杂的临床综合征，其特点是心脏泵血能力逐渐下降，无法满足人体对血液和氧气的需求。心衰影响全球 6000 多万人，是 65 岁以上人群住院治疗的主要原因。预计在未来十年内，心衰发病率将急剧上升，部分原因是人口老龄化。心衰的预后很差，死亡率与最常见的癌症相似，甚至更高。心衰可能因多种并发症而变得复杂，半数以上的患者同时患有肥胖、慢性肾脏病、糖尿病、高血压或房颤等疾病。心衰的症状可能包括头晕、气短、疲劳、睡眠障碍、胸部不适、水肿（脚和腿肿胀）以及慢性咳嗽或气喘。

心衰的危险因素包括高血压、糖尿病、吸烟、既往心肌梗死和冠状动脉疾病。尽管治疗手段不断进步，但约有 30% 的确诊心衰患者会在一年内死亡，五年后死亡率会增至约 40%。

• 左心室射血分数（LVEF）是衡量心脏功能的指标，表示左心室每次收缩时泵出血液的多少，依此心衰分为三种类型：
• 射血分数降低的心衰（HFrEF），其特征是心脏在收缩阶段充分射出富氧血液的能力受到影响，LVEF≤40%；
• 射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF），是指射血分数在 41% 至 49% 之间的患者。
• 射血分数保留的心衰（HFpEF），特征是心脏僵硬，使得左心室无法充分松弛以补充血液，从而导致充盈异常，LVEF≥50。

虽然 LVEF<40% 和 LVEF≥40% 的患者各占全部心衰患者一半左右，但 LVEF≥40% 的患者心血管和非心血管合并症负担更重。时间趋势分析也表明，LVEF≥40%的心衰患者很快将占住院心衰患者的大多数。LVEF<40% 的心衰患者的治疗已经取得了进展，但 LVEF≥40% 的心衰患者目前治疗选择却很有限。