【JCO】首次探索霍奇金淋巴瘤自体移植后的克隆性造血与治疗相关髓系肿瘤的关联

HL自体移植后的CH和t-MN

治疗相关性髓系肿瘤(t-MN)是霍奇金淋巴瘤(HL)自体外周血干细胞移植(aPBSCT)治疗中危及生命的并发症。在非霍奇金淋巴瘤中，输注的PBSC产物中的克隆性造血(CH)与aPBSCT后t-MN风险存在关联，但尚无研究探索aPBSCT治疗的HL患者中是否存在该关联。

学者开展了一项回顾性研究，纳入321例自体移植的HL患者，对PBSC产物进行 CH 相关或髓系恶性肿瘤相关基因靶向 DNA 测序，以确定这些患者的致病性突变。该研究是首次在接受 aPBSCT 的 HL 患者中检测 CH 与 t-MN的关联，结果近日发表于《Journal of Clinical Oncology》。

研究结果

患者特征

队列特征总结于表1。aPBSCT的中位年龄为34岁，存活者(n=216)至末次随访的中位时间为6.5年，死亡者(n=105)至死亡的中位时间为3.0年。总体而言，27%的患者在aPBSCT前接受过≥3线治疗。流行的治疗方案包括ABVD/AEVD(88.8%)、ICE(67.3%)、ESHAP(12.5%)和MOPP/Stanford V/BEACOPP(10.3%)。预处理方案包括CBV(43.9%)、BEAM(25.6%)和其他不含TBI(24.9%)或含TBI(4.7%)的预处理方案。

在46例患者（14.3%）的 PBSC 产物中检测到与 CH 一致的体细胞突变，变异等位基因频率（VAF）为1%；VAF为2%时的发病率为8.1%。此处列出的所有结果均关注 VAF 为1%时的 CH 突变。DNMT3A 是最常见的突变基因（n=25[7.8%]；R882热点突变：n=3），其他常见突变基因包括PPM1D（n=7[2.2%]；仅末端外显子无义或移码突变）、TET2（n=7[2.2%]；整个编码区）和TP53（n=5[1.6%]；主要为 DNA 结合域的错义突变）。PBSC 产物中 CH 患者的比例从aPBSCT 时18-30岁患者的4.9%增加至≥60岁患者的59.1%。在老年组中，46%的 CH 患者存在 TP53 和/或 PPM1D 突变。在可获得移植前外周血、移植前骨髓和 PBSC 样本中 CH 突变信息的10例患者中，未观察到 CH 突变 VAF 差异的一致模式。

CH和t-MN

321例患者中14例在 aPBSCT 后中位3.0年发生t-MN，8年时的累积发生率为5.1%（图1A）。存在任何 CH 患者的 t-MN 8 年累积发生率 (18.5%) 显著高于无 CH 患者（2.9%；P=4.1 X10^-6；图1B）。

此外，t-MN的8年累积发生率随 CH 突变数量的增加而增加（无CH：2.9%；1个突变：12.2%；≥2个突变：34.5%，P=5.0X10^-07）。同样，t-MN的8年累积发生率随 VAF 增加而增加（无CH：2.9%；VAF=1-2%：14.1%；VAF≥3%：23.8%，P=5.2X10^-06）。

如表2所示，t-MN的8年累积发生率方面，TP53突变 (100%，P<2X10^-06)、PPM1D突变 (40.0%，P=2.1X10^-06) 和 DNMT3A 突变（12.0%，P=0.009）高于无任何 CH 突变者 (2.9%)。此外，与无 CH 的患者相比，TP53和/或 PPM1D 突变患者 (63.2%) 的 t-MN 发生率更高 (P<2X10^-16)（图1C）；排除共存的 TP53 突变后，单纯PPM1D突变患者的 t-MN 发生率(27.8%)仍显著高于无突变的患者（P=0.007）。然而，单纯DNMT3A 突变（无共存TP53和PPM1D突变）患者无 t-MN 事件。与无突变的患者相比，携带TP53、PPM1D或 DNMT3A 以外的 CH 突变患者的 t-MN 发生率较高 (16.1%)（P=0.0052）。最后，在仅限于 CH 患者的分析中，仅在携带任何 TP53 突变的患者 (100% vs 8.2%，P=3.2X10^-8) 或 TP53 和/或 PPM1D 突变的患者 (63.2% vs 5.8%，P=0.0001) 中观察到t-MN的较高发生率（与其他突变患者相比）。

检查 CH 和 t-MN 之间相关性的多因素分析显示，存在任何 CH 突变都是 t-MN 的独立预测因素（校正风险比 [aHR]=4.50，相对于无CH；表3，模型1）。与 t-MN 相关的其他因素包括 aPBSCT 前暴露于MOPP、Stanford V或 BEACOPP 和含 TBI 方案预处理；aPBSCT 前暴露于 ICE 与风险降低相关。

检查特定 CH 突变和 t-MN 之间相关性的多因素分析显示，存在TP53和/或 PPM1D 突变是 t-MN 的独立预测因素（aHR=7.29；相对于无CH）；而存在其他基因突变不影响统计学风险（HR=2.05；相对于无CH；表3，模型2）。此外，与不携带 CH 突变的患者相比，存在TP53和/或 PPM1D 突变与 t-MN 风险高6.22倍相关（表3，模型3）。重要的是，通过 AIC 和 C 统计量测量，与考虑任何类型 CH 突变的模型相比，纳入 TP53 和/或 PPM1D CH 突变改善了模型拟合（表3）。

11例 t-MN 患者存在细胞遗传学异常，特异性异常包括11例患者中9例5号和（或）7号染色体缺失。5例 PBSC 产物 TP53 突变患者在 t-MN 时均表现为5号染色体 (n=3)、7号染色体 (n=1) 或5号和7号染色体 (n=1) 均缺失。对6例 t-MN 患者的样本进行靶向 DNA 测序：3例 PBSC 产物有突变，5例 t-MN 样本有突变。3例患者 PBSC 产物无 CH 突变，但在 t-MN 时检测到突变。PBSC 产物突变的3例患者中有2例有 TP53 突变，在 t-MN 时也存在 TP53 突变（1例患者 VAF 增加，第2例保持稳定）。PBSC 产物中 EZH2 突变的第3例患者在 t-MN 时未检测到突变。t-MN 样本中最常见的突变为 TP53 基因（3例患者中有4个突变）。

在 PBSC 产物中有CH的46例患者中，8例 (17.4%) 随后发生t-MN。仅限于46例 CH 患者的多因素分析发现，存在TP53 和/或 PPM1D 突变（HR=7.37；相对于其他突变）与 t-MN 相关。在 PBSC 产物中无 CH 的患者中，aPBSCT前暴露于MOPP、Stanford V或BEACOPP(HR=11.47) 和TBI(HR=16.46) 与 t-MN 风险增加相关。

全因死亡和病因特异性死亡

CH 与非 CH 者的总生存期无统计学差异 (aHR=1.18)。TP53 和/或 PPM1D 突变患者的8年总生存率显著低于其他突变或无 CH 患者（27.3% vs 68.6% vs 72.7%，P=0.0039；图2）。与无 CH 突变的患者相比，多因素分析发现非复发死亡率（NRM） 与 TP53 和/或 PPM1D 突变之间存在相关性（aHR=4.17），但与其他 CH 突变无关（aHR=0.41）。此外CH 与复发相关死亡率无相关性。

总结

该研究首次在接受 aPBSCT 的 HL 患者中检测 CH 相关 t-MN，纳入321例患者，在46例患者 (14.3%) 的 PBSC 产物中发现CH，DNMT3A(n=25)、PPM1D(n=7)、TET2(n=7) 和 TP53(n=5) 突变的代表性最显著。PBSC 产物中存在 CH是 t-MN 的独立预测因素（aHR=4.50）。值得注意的是，PBSC产物中 TP53 突变的所有患者均发生t-MN，而单纯DNMT3A 突变（无 TP53 或 PPM1D 同时突变）的患者均未发生t-MN。与无 CH 突变的患者相比，存在TP53和/或 PPM1D 突变与 t-MN 风险高7.29倍相关。存在TP53 和/或 PPM1D 突变也与非复发死亡风险高4.17倍相关。CH 与复发相关死亡率无相关性。

作者确定了在 PBSC 产物中存在或不存在 CH 的情况下与发生 t-MN相关的患者特征，可能有助于指导临床决策，包括考虑替代治疗。

参考文献

Yan C,et al. Clonal Hematopoiesis and Therapy-Related Myeloid Neoplasms After Autologous Transplant for Hodgkin Lymphoma.J Clin Oncol . 2024 Apr 18:JCO2302547. doi: 10.1200/JCO.23.02547.