J Transl Med：一种新型补体 C3 抑制剂 CP40-KK 通过炎症小体 NLRP3 相关途径预防实验性肺动脉高压

研究背景：

肺动脉高压（PAH）是一种严重的心肺疾病，其特征是肺动脉及小动脉收缩和内皮功能障碍，导致肺循环阻力增加和右心室负荷增加，最终导致右心室衰竭和死亡。虽然PAH的发病机制尚未完全明确，但近年来的研究表明，炎症和免疫激活在PAH的发展中起着重要作用。补体系统作为免疫系统的一部分，已被证实在PAH中发挥关键作用，特别是在调节炎症反应和肺血管重构过程中。然而，目前尚缺乏针对PAH中补体激活的有效治疗手段。

研究方法：

在本研究中，我们使用了野百合碱（MCT）诱导的大鼠PAH模型，通过西方印迹、免疫组化和免疫荧光染色等技术，研究了肺组织中的巨噬细胞浸润、NLRP3炎症小体激活和促炎细胞因子（IL-1β和IL-18）的释放。同时，我们利用表面等离子共振（SPR）、ELISA和CH50测定等方法，评估了CP40-KK与大鼠/人补体C3的亲和力。大鼠PAH模型被随机分为治疗组和对照组，其中治疗组接受CP40-KK治疗，而对照组接受安慰剂治疗。

结果：

我们观察到MCT处理后大鼠血浆中C3a水平显著上调，提示补体系统在PAH发病过程中的活性增加。通过实验结果显示，CP40-KK与人和大鼠的补体C3结合亲和力相似，并且能够有效抑制C3的裂解。在治疗组中，CP40-KK治疗可明显减轻MCT诱导的NLRP3炎症小体活性、肺血管重塑和右心室肥大的程度。此外，我们还发现CP40-KK治疗组中肺动脉平滑肌细胞的增殖明显减少，与巨噬细胞浸润、NLRP3炎症小体激活和促炎细胞因子释放水平呈负相关。

研究结论：

综合以上结果，我们的研究证实了CP40-KK在MCT诱导的大鼠PAH模型中具有明显的保护作用。CP40-KK通过抑制补体C3的活性，调节了炎症反应和肺血管重塑过程，从而改善了PAH的临床表现。这一发现为开发新型的PAH治疗药物提供了重要的理论基础，并为临床治疗PAH提供了新的思路和策略。值得进一步深入研究和临床验证。

原始出处：

Dai L, Chen Y, Wu J, He Z, Zhang Y, Zhang W, Xie Y, Zeng H, Zhong X. A novel complement C3 inhibitor CP40-KK protects against experimental pulmonary arterial hypertension via an inflammasome NLRP3 associated pathway. J Transl Med. 2024 Feb 16;22(1):164. doi: 10.1186/s12967-023-04741-z. PMID: 38365806; PMCID: PMC10870435.