卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂治疗复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤：一项II期试验

研究背景

经典霍奇金淋巴瘤(classic Hodgkin lymphoma, cHL)是一种高度可治愈的疾病，但对于难治性或复发性(R/R)患者需要新的治疗方法。这项II期试验旨在评估卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)在R/R cHL患者中的作用。

研究方法

在2020年3月至2022年7月在北京大学肿瘤医院和研究所进行的这项II期、单臂、开放标签研究中招募了年龄在18岁及以上、组织学证实的R/R cHL和可测量病变的患者。难治性cHL的特点是在最近的治疗后无法达到CR或部分缓解(PR)。排除的患者包括活动性自身免疫性疾病、活动性人类免疫缺陷病毒感染、未经治疗的乙型/丙型肝炎、间质性肺炎史、或先前暴露于PD-1/PD-L1抑制剂或干细胞移植。该研究获得了北京大学肿瘤医院和研究所伦理委员会的批准，并按照赫尔辛基宣言和良好临床实践指南执行。所有参与者均提供知情同意。该试验在ClinicalTrials.gov注册，识别码为NCT04239170。

符合纳入标准的患者接受了两个双周周期的卡瑞利珠单抗治疗，剂量为200mg，静脉注射(IV)。随后是4周周期，卡瑞利珠单抗 (200mg IV)，吉西他滨(1000mg /m2 IV)和奥沙利铂(100mg /m2 IV)在第1天和第15天给药。在该方案之后，对患者的反应进行评估。达到CR的患者进展为ASCT。相反，表现出进行性疾病(PD)的个体被停止研究。表现为PR或病情稳定(SD)的患者接受额外的联合治疗周期，随后进行另一次疗效评估。达到CR或PR后评估的患者符合ASCT的条件。如果方案治疗和ASCT的时间跨度超过4周，则允许最多2次卡瑞利珠单抗的补充剂量。考虑到GEMOX方案固有的骨髓抑制和感染风险降低，本研究未使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和抗生素进行预防。

研究终点

主要终点：是在进行ASCT之前的方案治疗结束时的CR率。

次要终点：为ORR (CR + PR)、干细胞收集成功率、无进展生存期(PFS，定义为从治疗开始到疾病进展或死亡的时间)、总生存期(OS，定义为从治疗开始到死亡的时间)和安全性。

研究结果

患者特征:

从2020年3月到2022年7月，42名患者入组并接受研究治疗。所有患者均纳入全分析集(FAS)和安全集（SS）。1例患者在接受两剂卡瑞利珠单抗治疗后因个人原因退出研究。在其余41例患者中，所有患者均接受了至少4个疗程的治疗，其中40例进行了反应评估。一名患者被排除在疗效分析之外，因为第二次活检显示弥漫性大b细胞淋巴瘤的诊断。因此，39例患者被纳入评估集(ES) 。

表1显示了所有患者的基线特征。患者中位年龄34岁(21 ~ 58岁)，男性占66.7%。主要病理亚型为结节性硬化(78.6%，33/42)。26例患者(61.9%)处于Ann Arbor III期或IV期，其中一半患者存在原发性难治性疾病。

治疗反应 :

治疗4个周期后，FAS的ORR为88.1% (37/42)，CR为59.5%(25/42)。对于15例PR或SD患者，给予卡瑞利珠单抗加GEMOX的额外周期，导致2例PR到CR的改善。因此，在方案治疗完成时，ES的ORR和CR分别为94.9%(37/39)和69.2% (27/39)，FAS的ORR和CR分别为88.1%(37/42)和64.3%(27/42)(表2)。难治性疾病患者的ORR和CR分别为90.5%(19/21)和71.4%(15/21)。在两名患有SD的患者中，一名接受局部放疗，另一名接受BV单药治疗后再进行ASCT，两名患者均持续缓解。

干细胞收集和ASCT:

7名达到CR或PR的患者没有进行ASCT(图1)。30名患者接受动员方案，其中90%(27/30)单独接受G-CSF, 10%(3/30)接受G-CSF加plerixafor。1例患者因G-CSF动员失败而放弃干细胞采集。29例患者进行了2-3天的干细胞收集，每kg收获的CD34+细胞中位数为2.54 × 106/kg(范围为1.02-7.94)。共有86%(25/29)的患者在ASCT前接受了额外的卡瑞利珠单抗治疗。在最后一次随访时，29例患者接受了ASCT，其中24例在ASCT时达到CR, 5例达到PR。4例PR患者ASCT后达到CR。中性粒细胞和血小板植入的中位时间分别为11天(范围9-21天)和14天(范围8-30天)。只有一名患者在移植后接受了一剂卡瑞利珠单抗巩固治疗。

生存 :

截止日期为2023年3月22日，中位随访时间为20.7个月(95%CI, 17.2-23.2)，而ASCT后中位随访时间为14.8个月(95%CI, 6.7-22.2)。所有患者均存活，其中2例出现疾病进展。29例接受ASCT的患者在移植后没有出现疾病进展。12个月PFS率为96.6% (95%CI, 77.9-99.5)，中位PFS和OS均未达到(图2)。

安全 :

治疗紧急不良事件(TEAE)和治疗相关不良事件(TRAEs)分别报告了41例和40例患者(97.6%和95.2%)(表3)。最常见的TEAE是丙氨酸转氨酶升高(24,57.1%)，其次是中性粒细胞计数下降(20,47.6%)。28.6%(12/42)的患者发生3级TEAE，主要是血液学毒性。只有1例患者出现4级TEAE (白细胞减少)。最常见的免疫相关性AE是丙氨酸转氨酶升高(38.1%)。6例(14.3%)发生反应性皮肤毛细血管内皮增生，均为1级。2例甲状腺功能减退;其中一名患有甲状腺功能亢进，另一名甲状腺激素升高。此外，3例间质性肺炎患者被归类为免疫相关。

研究结论

综上所述，卡瑞利珠单抗联合GEMOX是一种有效的R/R cHL挽救性治疗，其耐受性在该临床背景下相对可接受。大多数患者能够接受ASCT并获得持续缓解。然而，需要进一步的研究来评估治疗的长期疗效，并确定最有可能从中获益的患者。