28岁的他突然全身酸痛，竟是基因缺陷引起的罕见病作祟

小李是一位28岁的白领，平时身体健康，热爱运动。然而，最近他双手和双脚不明原因地出现剧烈灼痛，尤其在运动或天气炎热时，疼痛尤为强烈。起初，他以为是劳累过度或神经问题所致，但经过检查并未发现异常。随着症状逐渐加重，小李还出现了头晕、乏力、出汗减少等症状。在朋友劝说下终于来到了医院。

接诊医生了解了小李的病情，追问了其家族史发现小李的母亲长期蛋白尿，没有正规就诊；患者舅舅年少时常有发作性四肢肢端烧灼痛，也未正规诊治。医生立马为小李安排了基因筛查，并最终确诊了一种罕见的遗传性疾病——法布雷病。

什么是法布雷病？

法布雷病(FD) 又名“Anderson-Fabry disease“，由英国Anderson和德国Fabry分别于1898年首次报道。其是Ｘ染色体连锁的遗传性疾病，为位于Ｘ染色体的GLA基因突变，导致其编码的α-GalA活性降低或完全缺乏，其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇(GL-3)及其衍生物脱乙酰基GL-3(Lyso-GL-3)不能及时被降解，在肾脏、心脏、神经、皮肤等大量贮积，进而引起一系列的临床症状。我国已于2018年将法布雷病列入首批罕见病目录。

临床表现

FD根据发病时间和临床表现的不同分为经典型和迟发性，迟发型较经典型常见，约为后者的10倍。迟发型FD多见于女性，常于40岁后发病，主要累积心脏和肾脏。经典型FD多见于男性患者，多于儿童期开始发病，主要以周围神经系统及周围组织器官受累起病，如神经性疼痛、眩晕，皮肤出现血管角质瘤等，晚期开始出现肾脏、心脏及脑部的病变，如血尿、蛋白尿、心肌肥厚、心律失常、心脏瓣膜病、脑白质变性、TIA等。

诊断

1.α-GalA活性检测：男性患者α-GlA活性严重下降或缺失，可提示患有法布雷病。女性患者受X染色体随机失活的影响，α-GalA活性水平不一，60%以上的女性患者α-GlA活性在参考值范围内。

2.基因检测：经典型常见无义突变、剪切突变和大多数移码突变，迟发型常见错义突变和罕见剪切突变。但仅有80%左右患者可检测到致病基因突变或良性基因突变。

3.生物标志物检测：

(1)血浆GL-3水平：是诊断法布雷病常用的生化指标，男性患者血浆GL-3水平明显高于健康人群，而女性患者普遍较低，且多处于参考值范围。

(2)血浆Lyso-GL-3水平：其敏感度比GL-3更高，且与临床表型有良好的相关性。血浆Lyso-GL-3水平的显著升高有助于区分经典型和迟发型。

4.组织病理学活检：具有辅助诊断意义，可检测心脏、肾脏、皮肤、或神经组织。

治疗

1.酶替代治疗（ERT）：目前，ERT药物包括阿加糖酶β和阿加糖酶α。ERT可通过外源性补充基因重组的α-GlA,替代患者体内酶活性降低或完全缺乏的α-GlA，促进GL-3的分解，减少GL-3和Lyso-GL-3在器官组织的贮积，减轻患者疼痛程度，减少蛋白尿，并改善其他相应症状，阻止或延缓多系统病变发生。

2. 对症治疗：法布雷病累及多个组织器官，对症治疗主要是针对各脏器受累情况（具体治疗方案需专科医生评估）。

3．其他治疗：分子伴侣疗法是一种口服小分子药物，可选择性地、可逆性地与结构、功能有缺陷的α-GlA结合，稳定蛋白构象，帮助蛋白正确折叠以发挥正常功能。目前临床使用较多的是米加司他，需注意的是，米加司他仅适用于部分错义突变的法布雷病患者。

此外，底物减少治疗、基因治疗及基于mRNA治疗等一些新的药物或治疗策略正在临床试验或研发中，有望为法布雷病的治疗提供新的方向。

诊断流程图

参考资料：

1.  中国法布雷病专家协作组. 中国法布雷病诊疗专家共识（2021年版）. 中华内科杂志，2021，60(04):321-330. DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20201218-01028

2. 法布雷病全国专家协作组，中国医药教育协会临床肾脏病学专业委员会. 法布雷病多学科联合全程管理路径. 中华内科杂志，2023，62(08):949-955. DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20230218-00095