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JCI:RAB7缺乏损害肺动脉内皮功能并促进肺动脉高压

2023-12-01 刘少飞 MedSci原创 发表于上海

研究团队通过综合应用临床样本分析、动物模型验证以及体外实验证明,全面阐释了RAB7在PAH发展中的关键作用。

研究背景:

肺动脉高压(PAH)是一种罕见但危险的疾病,其病理特征涉及肺动脉压力升高和肺动脉壁的广泛重塑,尤其包括内皮细胞(EC)的功能异常和重塑。PAH患者经常表现出血管生成受损、促炎因子释放增强以及黏附分子上调等表现。然而,PAH的分子发病机制仍然是一个待解的难题。

在过去的研究中,与癌症类似,PAH中高增殖的EC可能源自原始干细胞样EC的克隆扩展。尽管早期研究表明这些原始、高增殖的EC能够促使肺血管重塑,但在去除其他触发因素后,例如低氧,这种重塑是可逆的,表明仅有增殖可能不足以引起进展性的肺血管重塑和PAH。最近的研究还发现,PH患者的PAECs中存在一亚群的老化ECs,这些ECs似乎促使PA重塑和PH的不可逆性。

自噬作为细胞的重要调节机制,通过内体降解巨大分子和细胞器,包括线粒体。然而,在PH的动物模型中,关于自噬的作用存在矛盾的结果。有的研究表明其具有保护功能,而有的则认为抑制异常自噬是PH的治疗方法。内体溶酶体系统对于维持细胞健康至关重要,而小GTP酶RAB7在内体溶酶体系统的各个步骤中起着关键作用。然而,对RAB7在PAH中的作用目前了解甚少。

研究假设:

本研究假设内皮细胞中RAB7的缺失是PAH内皮功能障碍的原因,通过在前降解水平上抑制自噬,促使肺血管重塑和PH。为验证这一假设,研究团队进行了一系列实验,包括对患者样本的分析、动物模型的建立以及体外实验证明。

研究结果:

首先,研究发现PAH患者的EC中RAB7表达减少。通过动物模型验证,内皮特异性RAB7缺陷在小鼠中引起了自发性PH,这为RAB7在PAH发展中的关键性提供了实验证据。进一步的实验揭示,RAB7缺陷导致内体运输和降解的受损,同时引起了广泛的基因表达变化,表现为血管生成的受损和老化EC亚群的扩增。此外,RAB7缺陷的ECs显示出线粒体功能的丧失,包括ΔΨm的丧失、向功能障碍线粒体的转变以及线粒体呼吸减少和糖酵解增强。

为验证RAB7是否可作为潜在的治疗靶点,研究团队采用RAB7激活剂ML-098进行治疗。结果显示ML-098治疗显著减轻了实验性PH大鼠模型中的PH特征,包括肺动脉闭塞、介质壁厚度、右室收缩压等。这一发现为RAB7作为PAH的潜在治疗策略提供了支持。

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研究总结:

在本研究中,研究团队通过综合应用临床样本分析、动物模型验证以及体外实验证明,全面阐释了RAB7在PAH发展中的关键作用。该研究不仅深化了我们对PAH分子机制的理解,也为开发新的治疗策略提供了新的思路。总体而言,RAB7作为内皮功能调控的关键调解者,其缺失可能是PAH发展中的一个主要推动因素。通过在前降解水平上调控自噬,RAB7的激活可能成为未来治疗PAH的潜在靶点。

参考文献:

Piper B, Bogamuwa S, Hossain T, Farkas D, Rosas L, Green AC, Newcomb G, Sun N, Ovando-Ricardez JA, Horowitz JC, Bhagwani AR, Yang H, Kudryashova TV, Rojas M, Mora AL, Yan P, Mallampalli RK, Goncharova EA, Eckmann DM, Farkas L. RAB7 deficiency impairs pulmonary artery endothelial function and promotes pulmonary hypertension. J Clin Invest. 2023 Nov 28:e169441. doi: 10.1172/JCI169441

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    2023-12-01 梅斯管理员 来自上海

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