Diabetologia：循环细胞外囊泡携带的 PTP1B 和 PP2A 磷酸酶作为胰岛素抵抗的调节剂

研究目的/假设： 近年来，代谢综合征的发病率不断上升，其中胰岛素抵抗是其核心特征。胰岛素抵抗与腹型肥胖、血脂异常、动脉高血压和高血糖等代谢紊乱密切相关，这些因素共同构成了胰岛素抵抗发展的风险因素。细胞外囊泡（EVs）作为一种新型的细胞间通讯介质，其在胰岛素抵抗及其相关并发症的代谢信号通路调控中的作用日益受到关注。本研究旨在探讨胰岛素抵抗患者的EVs对胰岛素信号通路的影响，以及其中的磷酸酶在胰岛素抵抗发生中的作用，为寻找新的治疗靶点提供理论依据。

方法： 本研究首先从胰岛素抵抗（IR组）和非胰岛素抵抗（n-IR组）的个体中分离出循环大型EVs（lEVs）和小型EVs（sEVs），并对这些EVs进行了详细的表征。随后，将这些EVs通过静脉注射的方式给予小鼠，观察其对全身、脂肪组织和肝脏胰岛素信号的影响。同时，在目标组织和细胞中分析了磷酸酶的作用，以揭示其在胰岛素抵抗中的具体机制。

结果： 研究发现，来自IR组的lEVs和sEVs注射后，小鼠的全身、脂肪组织和肝脏胰岛素信号受到损害，而来自n-IR组的EVs注射后则没有观察到类似影响。此外，IR组的lEVs和sEVs还能显著增加脂肪细胞的大小和脂肪生成基因的表达。进一步分析发现，IR组的EVs表达有两种磷酸酶，即酪氨酸1磷酸酶（PTP1B）和蛋白磷酸酶2（PP2A）。其中，IR lEVs富含PTP1B的活性形式，而IR sEVs主要携带活性PP2A。通过在IR lEVs中阻断PTP1B活性，可以完全恢复脂肪细胞中的IRS1和Akt磷酸化，并抑制肝细胞中由巨噬细胞分泌体引起的胰岛素诱导的Akt磷酸化。相反，在IR sEVs中阻断PP2A活性，则完全预防了脂肪细胞和肝细胞的胰岛素抵抗。

结论/解释： 本研究结果表明，胰岛素抵抗患者的EVs携带的磷酸酶在胰岛素信号通路中起着关键作用。通过抑制这些磷酸酶的活性，可以恢复脂肪细胞和肝细胞中的胰岛素信号，从而为胰岛素抵抗及其相关并发症的治疗提供了新的思路。具体来说，PTP1B和PP2A作为IR EVs携带的关键磷酸酶，有望成为治疗脂肪组织和肝脏胰岛素抵抗，以及预防肥胖发展的新型潜在治疗靶点。这些发现为深入理解胰岛素抵抗的发病机制和开发新型治疗策略奠定了基础。未来，研究者将继续探讨这些磷酸酶在胰岛素抵抗中的作用机制，并寻求更有效的干预措施。

参考文献：

Ali S, Vidal-Gómez X, Piquet M, Vergori L, Simard G, Dubois S, Ducluzeau PH, Pomiès P, Kamli-Salino S, Delibégovic M, Henni S, Gagnadoux F, Andriantsitohaina R, Martínez MC; Metabol Study Group. Circulating extracellular vesicle-carried PTP1B and PP2A phosphatases as regulators of insulin resistance. Diabetologia. 2024 Oct 18. doi: 10.1007/s00125-024-06288-0. Epub ahead of print. PMID: 39422717.