「肿瘤·对话」张会来教授：免疫治疗时代，免疫检查点研究面临哪些挑战？
2022-12-30 尚晓娟 梅斯肿瘤新前沿 发表于上海
淋巴瘤，是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤。免疫治疗手段的出现，开启了淋巴瘤治疗的新时代。免疫检查点抑制剂在淋巴瘤中存在多个研究方向。
淋巴瘤，是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤。免疫治疗手段的出现，开启了淋巴瘤治疗的新时代。免疫检查点抑制剂在淋巴瘤中存在多个研究方向。 那么，淋巴瘤免疫治疗时代：免疫检查点研究存在哪些挑战？在淋巴瘤中的应用有哪些？梅斯医学特邀天津医科大学肿瘤医院张会来教授分享相关话题！ 张会来 教授 ：首先，很高兴接受梅斯医学的专访。受马军老师的邀请，在这次CSCO年会上，我结合我们中心自己的工作汇报了关于免疫治疗的相关话题，尤其是免疫检查点抑制剂的治疗研究进展与突破。众所周知，淋巴瘤诊疗已经进入了新药和精准治疗的时代。从诊断到治疗，现在做的越来越精准。靶向治疗的加入，通过对适应症的选择，它的人群定位会更加精确，也带来了更好的临床疗效和更高的治愈率。 梅斯医学：免疫检查点抑制剂在淋巴瘤中存在多个研究方向，可以请您谈一下免疫检查点抑制剂在淋巴瘤中的应用有哪些吗？ 1 张会来 教授：淋巴瘤跟十大实体肿瘤不完全一样，目前来讲，淋巴瘤领域的研究主要集中在以下几个方面：目前在中国上市的PD-1，主要获批的是霍奇金淋巴瘤，尤其是复发难治的患者（包括纵膈大B淋巴瘤、NK-T细胞淋巴瘤等），PD-1/PD-L1都获得了很好的效果。但是绝大部分淋巴瘤的亚型，PD-1/PD-L1的效果并没有这么好。PD-1要走向联合和一线，获批的适应症都是复发难治的患者。一线治疗目前已经有很多的进展，尤其是在经典霍奇金淋巴瘤领域PD-1和AVD方案的联合。在一线治疗中，尽管没有获批这方面的适应症，但仍然有很多的研究，包括一些II期以及III期的研究都在进行中。此外，我们还可以看到PD-1单抗联合AVD或者序贯AVD方案，能让患者在一线治疗中获得非常高的完全缓解率。 1 在弥漫大B细胞淋巴瘤领域，既往PD-1在复发难治患者的单药有效率没有超过10%，效果较差；在一线治疗情况可能完全不同。PD-1联合R-CHOP方案在弥漫大B细胞淋巴瘤初诊患者，国外也进行了一系列的探索，整体的安全性与疗效还是不错的。 在NK-T细胞淋巴瘤领域，来自中山大学肿瘤防治中心的李志铭教授，也把PD-1联合安罗替尼和培门冬酶放疗方案，运用于初治的NK-T淋巴瘤早期患者的治疗中，获得了较高的完全缓解率。 在滤泡淋巴瘤领域，目前国际上也有一系列的研究，特别是一线治疗。用免疫治疗作为启动之后，再联合CD20单抗去治疗初治的II期患者，也能获得很好的效果。我们中心也在对初治高肿瘤负荷的滤泡淋巴瘤患者，开展放疗与PD-1联合的研究，希望通过免疫联合方法，让患者得到更好的缓解。一线治疗还有很多探索，但联合治疗永远是趋势。联合治疗是PD-1领域最重要的研究方向，包括PD-1联合传统化疗，比如跟ICE、GVD、DHAP等方案联合，都获得比较高的ORR率和CR率，这样很多患者就可以过渡到自体移植。 PD-1与靶向治疗联合的过程中，包括ADC类药物，比如上市的靶向CD30的维布妥昔单抗，可以在原发纵膈大B细胞淋巴瘤患者中看到非常好的持续缓解时间，经过3年之后仍然可以获得很高的缓解率。 与表观调控联合，目前也非常火热，例如PD-1与表观药物联合。除了我们提到的西达本胺，还有国外的伏立诺他、阿扎胞苷和地西他滨等。此外，PD-1与其它靶向药物联合，如与JAK-2抑制剂芦可替尼联合可以逆转PD-1的耐药，这是来自国外的一些数据。 目前，PD-1与CAR-T联合也是一个很好的研究方向。对CAR-T治疗失败的患者，尤其是PD-L1上调的患者，通过PD-1治疗，可以使很多患者达到更好的CR和长期的生存。当然，我们看到PD-1与CAR-T联合之后，能够带来更多的CAR-T细胞的扩增，这对于T细胞的免疫耗竭和免疫逃逸，也起到很好的作用。总体而言，PD-1与CAR-T的联合显示比较好的安全性，是未来非常重要的一个研究方向。 综上，PD-1与化疗、靶向药物、表观调控药物和CAT-T药物的联合，都是我们目前重要的研究方向。 1 张会来 教授 ：免疫治疗较为复杂，主要分为两大类：一是CAR-T，也就是细胞免疫治疗；二是免疫逃逸，针对免疫检查点的治疗。免疫检查点抑制剂涉及很多影响因素，包括肿瘤内是否有基因突变、是否有高肿瘤负荷以及TMB的评分，包括MSI，JAK2通路、PI3K、PTEN基因突变、细胞外囊泡等都影响免疫治疗的效果，特别是Check point治疗效果。 张会来 教授 ：免疫治疗包括单抗、双抗、ADC药物、CAR-T以及免疫检查点抑制剂的治疗。目前该领域的研究非常火热，如CD19单抗；双抗领域，我们也在开展相关的临床研究，包括来自罗氏的双特异性抗体药物Mosunetuzumab、Glofitamab，再鼎医药的REGN1979，艾伯维的Epcoritamab等。我们看到这些双抗给复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤患者、滤泡淋巴瘤患者，带来了非常好的临床疗效。 张会来 教授 ：未来的研究方向主要有三个：一是如何改变免疫肿瘤微环境，让一部分冷肿瘤或者免疫微环境贫乏的患者，获得具有免疫抑制性的微环境。这部分对免疫治疗效果不佳的患者，比如慢淋初治的患者通过PD-1治疗几乎是没有效果的，但是一旦转化成弥漫大B细胞淋巴瘤，免疫微环境会发生很多变化。此类患者用PD-1免疫治疗会有非常好的效果。因此，未来如何将冷肿瘤转变成热肿瘤，是免疫治疗领域重要的研究方向。
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