Nat Commun：北京理工大学黄渊余团队在高尿酸血症治疗方面取得重要进展

高尿酸血症与痛风、高血压、糖尿病和心血管疾病的风险增加有关。大多数哺乳动物通过尿酸氧化酶(Uox)维持正常的血清尿酸(SUA)，这种酶将难溶性尿酸代谢为高溶性尿囊素。相反，Uox在漫长的进化过程中成为人类和猿类的假基因。

2024年7月31日，北京理工大学黄渊余团队在Nature Communications 在线发表题为“Atavistic strategy for the treatment of hyperuricemia via ionizable liposomal mRNA”的研究论文，该研究展示了一种治疗高尿酸血症的返祖策略，该策略基于肝细胞中Uox的内源性表达，该表达是由负载可电离脂质纳米颗粒iLAND的mRNA (mUox)介导。

mUox@iLAND允许有效的转染和体外蛋白表达。单剂量mUox@iLAND在两种雌性小鼠模型中降低SUA水平数周，包括一种新的持久模型，这也被代谢组学分析证实。再加上在体内观察到的良好安全性，该mRNA药物在高尿酸血症治疗和相关疾病预防方面显示出巨大的潜力。

高尿酸血症(HU)是由于肾脏排泄不足、生产过剩或肠道排泄不足导致血清尿酸(SUA)水平过高而引起的一种代谢疾病。HU是与多种代谢紊乱相关的重要危险特征，然而，处理较高水平的SUA可能有助于管理、预防和治疗这些临床状况。由于编码尿酸氧化酶(Uox)(也称为尿酸酶)的基因突变，尿酸(UA)在一些哺乳动物中，特别是在人类中，成为嘌呤代谢的酶促最终产物。在参与尿酸代谢的酶序列中，Uox是第一个将尿酸代谢成尿囊素的酶；易通过肾脏排出的水溶性物质。尿酸盐是UA的阴离子元素，在生物PH值中占主导地位。重组聚乙二醇化的哺乳动物尿酸酶(pegloticase)也被广泛用于酶解UA为尿囊素。然而，pegloticase具有免疫原性的缺点。它也产生抗pegloticase抗体，增加药物清除率、疗效损失和输液反应。此外，临床经验表明，使用pegloticase治疗的患者更容易发生痛风发作(或更严重或更频繁)。

蛋白质和酶替代疗法通过核酸或直接蛋白质递送进行。然而，与蛋白质治疗相比，mRNA介导的蛋白质表达替代治疗性蛋白质有几个潜在的优势。mRNA的传递促进了细胞质中短暂的蛋白质表达，绕过了核入口并限制了基因组的整合。另一方面，与蛋白质替代或直接蛋白质传递相比，使用内源性机制的蛋白质表达允许在mRNA传递后发生自然的翻译后修饰。然而，由于不稳定和剥夺细胞内内化，mRNA的快速降解限制了mRNA治疗的临床应用。由于存在载体整合异常的风险，使用病毒载体传递mRNA可能会调节转基因表达。因此，非病毒mRNA传递方法允许瞬时蛋白表达，以避免与病毒载体相关的基因组整合风险。为了解决这个问题，可电离脂质或类脂质可以与mRNA形成不同的递送平台，如脂质纳米颗粒(LNP)和脂质体。由于核心成分的存在，可电离LNPs在生物液体中是中性的，而在低PH的内体酸性环境中变为阳离子。与Lipo2000相比，这种转变导致质子海绵状效应，因为胺基的存在破坏了膜，导致细胞内mRNA内体/溶酶体逃逸。这些特点使电离LNP成为一个更强大的核酸传递平台。

mUox@iLAND的物理化学特性和细胞进入（图源自Nature Communications ）

研究将表达Uox (mUox)的mRNA封装在可电离LNP中，LNP由热稳定的可电离脂质A1-D1-5琥珀酰胺组成，DOPE，CHO和DMG-PEG2000作为组成脂质。优化后的LNP被称为可电离脂质辅助核酸传递系统(iLAND，也称智能着陆技术)。iLAND包封mUox形成mUox@iLAND，用于转染Hepa1-6细胞表达Uox。将mUox@iLAND静脉注射HU小鼠，观察其生物分布、Uox表达及抗HU效果。

结果证明mUox@iLAND给药后在肝脏内有效蓄积，并长期停留，有效降低UA水平。最后，在两种不同的HU小鼠模型中展示了mUox@iLAND的治疗潜力，其中一种是内部开发的持久小鼠模型。结果显示mUox@iLAND成功地将mUox运送到肝脏，降低了高水平的SUA，提高了尿囊素的水平。因此，实现了一种有效的制剂，可以潜在地用于建立基于mRNA的蛋白质或酶表达疗法。结果表明，iLAND建立了mRNA传递的有效平台，而mUox@iLAND则具有治疗高尿酸血症和预防相关疾病的前瞻性治疗潜力。

该文的通讯作者为北京理工大学黄渊余教授，第一作者为北京理工大学生命学院/前沿交叉科学研究院在站博士后张萌洁博士、已出站博士后Abid Hussain博士。该工作得到了北京炫景瑞医药科技有限公司、澳门大学、国家纳米科学中心等单位的帮助和支持；得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国博士后科学基金等基金的资助。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-50752-9