姜秀娥研究员/李景虹院士顶刊CSR综述：癌症纳米医学

李景虹，中国科学院院士，第十二、十三、十四届全国政协委员，九三学社中央常委。清华大学化学系教授，系学术委员会主任，清华大学分析中心主任。1991年获中国科学技术大学学士学位，1996年获中科院长春应用化学研究所博士学位。近年来致力于分析化学、化学生物学、纳米电化学及环境能源电化学领域的教学科研工作。以通讯作者在Nature Nanotech., Nature Protocol, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem.等学术刊物上发表SCI论文近400篇，论文被引用>51,000次，H-index 116。2015-2020年连续入选科睿唯安（汤森路透）全球（化学、材料）高被引科学家。以第一完成人获国家自然科学奖二等奖、教育部自然科学奖一等奖。任Chem. Soc. Rev.,ACS Sensors, Biosensors Bioelectronics, Small Methods等期刊编委。

癌症治疗行业正在经历一场由纳米技术推动的变革，这一技术的发展为癌症的诊断和治疗提供了新的策略和方法。纳米药物的开发使得药物能够更精确地靶向癌细胞，减少对正常细胞的损害，同时提高了药物的溶解度和生物利用度。随着个性化医疗的推进，纳米材料能够根据患者的特定基因突变或蛋白质表达模式来定制治疗方案。此外，免疫治疗与纳米技术的结合，为激活或增强患者自身免疫系统提供了新的可能性，进一步拓宽了癌症治疗的边界。

尽管实验室研究取得了显著进展，但纳米药物的临床转化仍然面临挑战，包括确保药物的长期稳定性、生产过程中的一致性，以及评估潜在的毒性和副作用。监管机构也在更新指导原则，以确保这些新型药物的安全性和有效性，这要求研究人员和制药公司在开发过程中更加严格地遵循临床试验和生产的标准。

在这一过程中，跨学科合作变得尤为重要，材料科学家、生物学家、临床医生、工程师和信息科学家的紧密合作有助于推动从基础研究到临床应用的转化。同时，随着癌症患者数量的增加，对更有效、更安全治疗方法的需求也在推动行业对创新治疗手段的研究和开发。

技术进步，如基因编辑、蛋白质工程和人工智能的应用，正在被整合到癌症治疗中，以提高治疗效果和患者的生存率。这些进步不仅为患者提供了更多的治疗选择，也为研究人员提供了新的工具来理解和对抗癌症。随着这些技术的不断发展和完善，预计未来会有更多基于纳米材料的癌症治疗策略进入临床实践，为癌症患者带来新的希望。

清华大学李景虹院士与南开大学/中国科学院长春应化所姜秀娥研究员等人深入研究了纳米材料在癌症治疗中的应用，特别是在调节肿瘤细胞的氧化还原代谢方面。他们探讨了纳米材料如何通过影响氧化还原代谢物水平、酶活性和信号通路来抑制肿瘤生长和逆转治疗抵抗性。研究强调了纳米材料在实现肿瘤特异性氧化还原代谢调节中的潜力，并讨论了这些策略在临床转化中面临的挑战，如提高肿瘤靶向性、优化药物释放和确保生物安全性。相关文章以“Nanomaterial-based regulation of redox metabolism for enhancing cancer therapy”为题发表在《Chem Soc Rev》中。

【主要内容】

纳米科技革新癌症治疗，靶向氧化还原代谢开启新篇章！

在与癌症的斗争中，科学家们发现了一种全新的策略——利用纳米材料调节肿瘤细胞的氧化还原代谢，为癌症治疗带来了革命性的突破！

图1纳米材料调节氧化还原代谢以增强癌症治疗的多种策略

这些策略集中于调节与氧化还原代谢相关的代谢物水平，例如活性氧(ROS)、谷胱甘肽(GSH)、一氧化氮(RNS)和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)等，以及影响相关酶活性和氧化还原敏感的信号通路。通过这些精确的调节手段，可以实现对肿瘤细胞命运的调控，为癌症治疗提供新的机会。

图2 癌症细胞代谢过程中主要的活性氧(ROS)和抗氧化防御系统

图中展示了ROS在细胞内的生成途径，包括线粒体电子传递链(ETC)、NADPH氧化酶(NOXs)、黄嘌呤氧化酶(XOs)、细胞色素P450(CYP450)等酶促反应，以及非酶促反应，如由活性金属离子介导的氧化还原反应。特别指出，线粒体ETC和NOXs是细胞内ROS的主要来源。上图还阐明了ROS如何通过超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、过氧化还原蛋白(PRDX)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)等抗氧化酶被清除，以及谷胱甘肽(GSH)等非酶促抗氧化剂的作用。

图3 葡萄糖和谷氨酰胺在癌细胞中的氧化还原相关代谢和生物合成命运

图中详细描述了葡萄糖通过糖酵解、磷酸戊糖途径（PPP）、丝氨酸合成途径（SSP）以及三羧酸循环（TCA）等代谢途径的转化过程，这些过程中产生的NAD(P)H为细胞提供了还原力，同时维持了氧化还原平衡。此外，谷氨酰胺不仅是能量来源，还提供了碳和氮的骨架，通过谷氨酰胺酶（GLS）和谷氨酸脱氢酶（GLUD）等关键酶的作用，谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸（α-KG），进一步参与TCA循环，支持细胞的生物合成需求和抗氧化反应。

图4 细胞氧化还原状态如何通过多种机制影响癌症进展

ROS在适度水平时作为信号分子，通过调节与肿瘤细胞生长、存活、血管生成和转移相关的多种信号通路，促进肿瘤的发生和发展。当ROS水平超过一定阈值时，可能会触发细胞衰老、细胞周期停滞，甚至诱导细胞死亡，例如通过凋亡、坏死和铁死亡等途径。此外，上图还强调了肿瘤细胞如何通过自我调节机制，如核因子E2相关因子2（NRF2）和低氧诱导因子1（HIF-1）等转录因子，感应和调节细胞的氧化还原状态，以维持轻度氧化环境，从而在避免氧化损伤的同时促进信号传导。

图5 光动力学疗法（PDT）的作用机制，以及通过纳米材料增强PDT效果的三个主要因素和相应的策略

PDT通过特定波长的光激发非毒性光敏剂（PSs），使其与周围基质发生电子转移，形成细胞毒性自由基（I型机制）或将能量转移给分子氧产生细胞毒性单线态氧（II型机制）。

图6 多种策略将氧气转化为ROS以调节深层肿瘤中的氧化还原代谢

这些策略包括声动力疗法（SDT）、微波动力疗法（MDT）和放射动力疗法（RDT），它们利用超声（US）、微波（MW）和辐射等外部能量源激活纳米材料以产生ROS。与依赖外部光源的光动力疗法不同，SDT能够通过超声激活纳米材料在深层组织中产生ROS，而MDT则利用微波能量产生热量来激活纳米材料。RDT作为一种新兴的疗法，利用X射线作为能量源，通过纳米材料将X射线能量转换为光能，进而激活光敏剂产生ROS。此外，上图还展示了利用内部光源或内源性刺激（如酸性pH）激活的纳米材料，它们可以在没有外部激发的情况下产生ROS，从而避免了外部光源的穿透深度和组织损伤限制。这些策略包括利用自发光、切连科夫辐射（CR）、生物发光和化学发光（CL）等内部光源激发光敏剂产生ROS。

你是否知道，肿瘤细胞的氧化还原代谢失衡是它们生长和扩散的关键？现在，通过精准的纳米技术，我们可以直接干预这一过程，让癌症细胞无处遁形！

图7 Fe@Fe₃O₄–Cu₂O纳米异质结构在肿瘤治疗中的应用

这种结构通过触发Fenton类反应，持续产生高毒性的羟基自由基，有效调节肿瘤细胞内的氧化还原平衡。Fe0核心和Cu₂O壳层的协同作用实现了ROS的持续释放，为癌症治疗提供了一种新颖的纳米材料策略。

图8 GSH生物合成过程及抑制策略

上图实验通过抑制GCL（γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶）和GSS（谷胱甘肽合成酶）活性，以及调节相关代谢途径来降低癌细胞内GSH水平，增强氧化应激，从而提高癌症治疗效果。

图9 NADPH代谢及其生物学功能的概览

上图展示了通过调节NADPH水平影响GSH代谢的策略，包括使用小分子药物DC50抑制ATP产生，减少NADPH和GSH水平，以及Fe₃O₄-HSA@Lapa纳米复合物在增强化学动力学治疗中的制备过程和作用机制。

图10 通过激活NADPH氧化酶（NOX）和抑制抗氧化酶来调节细胞内氧化代谢的策略

该平台在肿瘤微环境中响应性释放DOX和Cu²⁺，激活NOX产生活性氧，同时Cu²⁺与GSH反应生成Cu⁺，触发芬顿反应产生羟基自由基，实现与化疗的协同效应。

图11 NRF2信号通路的氧化还原调控

NRF2/KEAP1复合物在氧化应激下解离，NRF2入核激活抗氧化基因表达，以及通过siRNA、CRISPR/Cas9系统和小分子抑制剂等多种策略抑制NRF2途径，增强肿瘤对氧化应激的敏感性，提升治疗效果。

图12 HIF-1α信号通路的氧化还原调控及其在癌症治疗中的作用

上图描述了在缺氧条件下HIF-1α的稳定、积累以及入核，随后激活与肿瘤生存和进展相关的目标基因。同时展示了通过纳米平台调节HIF途径，如通过Cu_2-xSe/ZIF-8@Era-PEG-FA纳米反应器增强铁死亡治疗和免疫治疗，通过产生氧气和消耗GSH来打破氧化还原平衡，抑制HIF-1α表达，从而提高治疗效果。

【全文总结】

本文综述了纳米材料在调节肿瘤细胞氧化还原代谢以增强癌症治疗效果方面的最新进展。文章讨论了通过纳米技术调节氧化还原代谢物水平、酶活性和信号通路的策略，强调了纳米材料在提高治疗精准度和效果方面的优势。同时，探讨了调节NRF2、HIF和PI3K-AKT-mTOR等关键信号通路的方法，以及这些策略如何通过干扰肿瘤细胞的氧化还原平衡来选择性地杀死癌细胞。

原文链接：

https://doi.org/10.1039/D4CS00404C